【人物与科研】兰州大学梁永民教授课题组：铜催化自由基芳基迁移制备氰烷基磺酰吲哚和氰烷基酰胺

导语

氰烷基化合物作为一种多官能团化学骨架和有机合成中重要的中间体，广泛存在于药物分子和天然产物中。此外，由于氰基本身作为一种活性基团，可以高效地转化为其他官能团。因此，近年来在分子骨架中方便快捷地引入氰烷基基团受到人们的广泛关注。近日，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室梁永民课题组报道了铜催化的环丁酮肟酯和丙烯磺酰胺的自由基芳基迁移制备氰烷基磺酰吲哚和氰烷基酰胺化合物的反应。相关文章发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03973）。

梁永民教授课题组简介

课题组长期从事金属有机化学和现代有机合成方法学，已取得了一系列重要成果，目前已经在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Acc. Chem. Res., Org. Lett., Chem. Commun.等期刊上发表论文120余篇。

梁永民教授简介

梁永民教授（Professor Yong-Min Liang），博士生导师。1989年7月毕业于陕西师范大学化学系，1992年6月毕业于兰州大学化学系获硕士学位，同年留有机化学教研室任教，1998年12月获得理学博士学位。2001年至2002年在台湾清华大学化工系进行合作研究。2002年6月至2006年2月受聘中科院兰州物理化学研究所“百人计划”特聘研究员。现任兰州大学化学化工学院院长、国家“有机化学创新群体”学术骨干成员。1995、1998年获甘肃省科技进步三等奖，2002、2008年两次获甘肃省自然科学二等奖。

前沿科研成果

铜催化自由基芳基迁移制备氰烷基磺酰吲哚和氰烷基酰胺

氰烷基化合物作为一种多官能团化学构建骨架和有机合成中重要的中间体，广泛存在于药物分子和天然产物中。因此，在过去的几十年里，许多重要的工作已经被报道。在如此众多的经典工作中，环丁酮肟酯C-C断裂以及随后的亚胺自由基中间体的途径是最为有效的方法之一，早期的有关此亚胺自由基中间体的工作是被Zard和他的同事所报道的（Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2463-2466）。近期，肖文精课题组报道了有关可见光引发的亚胺自由基中间体构建氰烷基衍生物（ACS Catal. 2019, 9, 8159-8164; Chem. Commun. 2018, 54, 12262-12265）。

含硫衍生物广泛应用于制药和有机化学合成领域。特别是砜类化合物骨架广泛存在于农药、药品和生物活性天然产物。因此，开发一条方便快速的砜类骨架合成路线引起了有机化学家的广泛关注。其中，芳基四氟硼酸重氮盐与DABCO·(SO₂)₂的组合体系为二氧化硫在合成化学中的插入提供了一种有效的方案，并取得了一系列重要的成果。在这一领域，吴劼（Org. Lett. 2017, 19, 6028-6031; Org. Lett. 2019, 21, 1156-1160）和其他研究小组（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 10204-10208; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 747-750; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 8781-8787）报道了一系列构建C-sp²磺酰化化合物的重要报告。然而，插入二氧化硫构建C–sp³磺酰化化合物的报道仍然很少。本文作者报道了铜催化的自由基芳基迁移制备氰基烷基磺酰吲哚和氰烷基酰胺，通过使用对甲苯磺酰基丙烯酰胺中脱下来的SO₂作为砜源，避免了外源硫的加入。

图 1. 肟酯和烯烃的前期研究

（来源：Org. Lett.）

作者以环丁酮肟酯和对甲苯磺酰基丙烯酰胺作为原料对反应条件进行了优化。当使用N上不同取代的对甲苯磺酰基丙烯酰胺底物时，反应分别以不同的条件得到不同的产物。为了考察该反应的普适性，作者首先对生成氰基烷基磺酰吲哚3的反应进行了底物范围调查（图 2）。在反应条件A下，这种转化被证明对各种活化的烯烃具有良好的耐受性。例如，一系列芳环上带有不同取代基的活化的烯烃1与环酮肟酯2a顺利反应，以中等到高的产率得到相关的产物3a-3o，尽管间位取代的苯磺酰胺底物可产生区域异构体反应混合物（3f、3l、3m、3o）。大位阻的底物也具有很好的耐受性，并以较好的收率得到所需产物3d、3q。此外，具有强吸电子基团（CF₃或CN）的底物也能顺利进行，并分别以53％和41％的产率提供了相应的产物（3j，3k）。含杂环的烯烃反应效果也较好，以令人满意的产率分离出吲哚衍生物3p。

图 2. 铜催化氰烷基/砜加成/脱硫/环化

（来源：Org. Lett.）

随后，作者研究了构建酰胺类化合物4的反应模式适用性，并将结果总结在图3中。在最佳反应条件B下，同样的，芳基磺酰基上的富电子基团和缺电子基团都具有良好的耐受性。接下来，作者调查了环丁酮肟酯2的适用范围。在空间上更苛刻的底物1ar能够很好地适用于该体系。相反，在O-酰基肟的3位上存在的吸电子基团明显降低了产率（4ap，4aq）。最后，类似的N-芳基取代的底物1at和1au分别以60％和61％的产率提供了预期的酰胺。

图 3. 烷基腈反应范围

（来源：Org. Lett.）

基于控制实验（图 4）和先前研究的基础上，作者提出了这种转化可能的催化循环机理（图 5）。最初，亚胺基自由基物种A历经铜催化的底物2a的单电子转移（SET）和氮-氧键的裂解而产生。然后，环状亚氨基自由基A经历β-C-C键断裂，得到链状氰烷基自由基B，与二氧化硫自由基加成，生成自由基物种C（R²=烷基）。接下来，B/ C与活化的烯烃1相互作用生成新的自由基中间体D。随后，磺酰基芳环上发生螺环化反应并生成了中间体E，该中间体经历了快速的脱磺酰化，产生新的C(sp²)-C(sp³)键的同时，生成一个关键的酰胺基自由基F。最后，F捕获氢以提供产物4aa（R²=芳基）。不同的是，当N原子上的取代基R²为烷基链时，F发生环化以得到去芳构化产物G，G经历SET过程、芳构化和β-H消除得到最终目标产物3a。值得注意的是，生成的少量产品3a'（产品3a中插入SO₂）为此转化过程中提供了最初始的二氧化硫源。

图 4. 控制实验

（来源：Org. Lett.）

图 5. 可能的催化循环机理

（来源：Org. Lett.）

总结：兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室梁永民课题组报道了铜催化环丁酮肟酯、二氧化硫和活化烯烃的多组分反应。该转化高效地合成了一系列的氰烷基磺酰化的吲哚和氰基烷基酰胺，同时提供了一个具有手性的季碳。在该反应中，原位脱磺酰化提供了二氧化硫源，避免了额外二氧化硫的加入。此外，该方法中烯烃的底物范围广泛、兼容性较好，以中等到良好的产率提供所需的产物。该研究得到国家自然科学基金（NSFC 21772075和 21532001）的大力支持，相关成果发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03973）上。兰州大学的李明博士是该论文的第一作者，梁永民教授为本文的通讯作者。

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