【有机】Angew：Ag催化多取代苯乙烯的氢芳基化反应

苯乙烯类化合物是一种大宗化学品，价格低廉，易于获得，多取代的苯乙烯化合物也可以通过合成得到。苯乙烯化合物的C-C双键是一种多功能的官能团，在过渡金属催化的C-H活化反应中得到了广泛的研究，另外，芳基卤代物或芳基硼酸与苯乙烯的偶联反应也到了极大的发展（Scheme 1A）。另一方面，通过Friedel-Crafts类型的苯乙烯氢芳基化过程来构建新的C-C键具有原子经济性高的优势，这里面最具有挑战性的地方是芳基亲核试剂的区域选择性问题、大位阻苯乙烯反应性低的问题及杂环芳香化合物的稳定性问题。其中，化学家们发展了许多有用的催化体系来实现这种Friedel-Crafts类型的苯乙烯氢芳基化反应，Au、Ca、Fe、Bi等金属催化剂及I₂、Brønsted酸等非金属催化剂均可以催化这个过程（Scheme 1B）。然而，这些反应的底物仅限于富电性的芳环，而且常常会得到C2及C3的异构体。迄今为止，芳香杂环苯乙烯化合物的氢杂芳基化反应仍旧没有报道，多取代苯乙烯化合物的氢芳基化反应仍旧是人们追求的目标。由于芳香化合物具有重要的作用，因此在温和的条件下实现这类反应很有研究的意义。最近，德国明斯特大学的Frank Glorius课题组报道了Ag催化的多取代苯乙烯的氢芳基化反应（Scheme 1C），相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202016268）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者选择苯乙烯2a与2-氯噻吩3a为模板底物进行条件优化（Table 1），通过对银盐、溶剂等反应条件的优化，作者确定了反应的最优条件为：AgSbF₆为银催化剂、2,2',5',2''-三噻吩为添加剂、DCM为溶剂，底物在室温下反应反应10 min，可以82%的收率得到目标产物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

确定最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了考察（Scheme 3）。反应体系适用于苯乙烯类化合物，脂肪族烯烃和二苯乙烯底物并不会参与反应。在苯乙烯底物中，β位可以为环状烷基链或非环状甲基。此外，吡喃环也可以兼容反应体系。反应具有良好的官能团耐受性，BPin、卤素、OH、OPh、酯基、O-烯丙基等基团均不会影响反应进行。值得一提的是，反应体系还适用于四取代苯乙烯类化合物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对亲核试剂进行了底物扩展（Scheme 4），烷基或芳基取代的噻吩均是良好的反应底物。苯并噻吩、苯并呋喃、2-甲基呋喃等底物均可以适用反应体系。此外，1,3,5-三甲氧基苯也能以25%的收率得到产物。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者对该反应的高反应性进行了探索，得到了如下结论：1）反应不存在光活化的过程；2）反应并不是通过自由基机理进行；3）反应是一种均相体系。通过竞争实验、KIE实验及标记实验，作者认为反应经一价Ag催化的氢芳基机理进行（Scheme 6），亲电芳香取代过程是反应的限速步骤。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：Frank Glorius课题组发展了一种新型体系，实现了多取代苯乙烯的氢芳基化反应，该反应条件简单、实用，适用于大规模合成。

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