【有机】利用恢复催化活性策略实现铜催化1,1-二硼甲烷的不对称共轭加成反应

在过渡金属催化反应中，利用新颖的配体与中心金属配位来催化反应可以有效地促进转化过程并实现转化。这主要是由于配体在反应中不仅仅起到稳定金属中心的作用，还可以通过自身电性和立体位阻的调控来有效地改善催化剂的活性，从而提高反应的效率（Scheme 1a, path a）。而配体在催化过程中可以通过反应条件的改变而实现其构架的变化，从而改变反应效率。近些年，原位配体修饰的例子已经在有机金属物种参与的偶联反应或加成反应中报道（Scheme 1a, path b）。在这些例子中，配体的自发转换的确可以激发催化系统的活性并促进反应进行。此外，还有一种配体的原位结构修饰使得转化为失活状态并减缓或阻止反应进行（Scheme 1a, path c）。在这种情况下，很难准确评估催化剂的性能。即不能准确地判断出到底是由于配体的固有结构无活性还是在反应过程中失活而导致其失活。从另一个角度来看，如果是后者，则提供了可能性使其在催化体系中的反应活性得到改变从而改变整个反应效率（Scheme 1b）。

（图片来源：Chem. Sci.）

在过渡金属催化的1,1-二硼甲烷的立体选择性加成反应中就有可能实现催化剂活性的恢复（Scheme 2a）。此类合成过程首先在氧亲核试剂作用下实现碳-硼键的活化；随后与过渡金属（钯、铜、铱等）发生转金属交换过程形成有机金属物种；最后一系列亲电试剂与生成的有机金属物种作用，高立体选择性地形成烷基硼化合物。而烷基硼化合物又可以进行多种后续的官能团化以实现多样化合物的合成。在整个反应过程中，需要手性配体（包括双齿膦配体、NHC配体以及最常用的亚磷酰胺类配体）来起到立体化学诱导作用。而在亚磷酰胺作为配体的反应中，亚磷酰胺疑似可以与氧亲核试剂竞争，从而使自身催化作用失活。

最近，韩国首尔大学Hong Geun Lee课题组报道了一种新颖的阻止配体降解的策略，通过该策略可以提高过渡金属催化过程的反应效率（Scheme 2b）。利用波谱学研究手段，作者探索了手性亚磷酰胺配体在铜催化中的降解过程。作者通过控制碱的量可以将配体的降解过程最小化，并将该策略并成功地应用在铜催化的α,β-不饱和酮与1,1-二硼甲烷的不对称1,4-共轭加成反应中。相关论文发表在Chem. Sci.（2021，DOI: 10.1039/d0sc06543a）上。

（图片来源：Chem. Sci.）

作者首先利用查耳酮作为底物进行探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，使用基于(S)-MonoPhos配体的催化体系以及Li(acac)为添加剂的时候为最优反应条件。

（图片来源：Chem. Sci.）

为了更好地理解反应体系中各个组分对反应的作用，作者将催化相关物种制备出来，并利用³¹P 和 ¹¹B NMR 实验进行探索（Fig. 1）。当反应中不加入不饱和酮时，生成活性亲核物种2b。基于对³¹P NMR的分析，作者确定此活性物种的结构为配体配位的烷基铜络合物（Fig. 1a）。除去2b之外，作者在³¹P NMR上观察到游离配体L1的信号。值得注意的是，当体系中不存在Li(acac)时，没有观察到游离配体L1的信号，并且反应中2b的物料守恒下降很多。此外，在³¹P NMR中137-147 ppm化学位移处有一组不能识别的小峰，暗示这可能是由于L1降解所得到的化学物种。此外，催化剂降解的原因还可以通过¹¹B NMR进行探索（Fig. 1b）。通过¹¹B NMR的研究，作者得出减少醇碱的用量可以提高体系中催化剂的催化活性。

（图片来源：Chem. Sci.）

随后作者对Li(acac)在反应体系中所起到的作用进行探索（Fig. 2）。通过实验，作者得出体系中加入Li(acac)后有利于络合物2d的生成。在不加入Li(acac)的时候，由于大量最初加入的LiO^tBu亲核试剂被消耗，体系中需要LiO^tBu的有效浓度比Li(acac)存在的条件下高出50%。

（图片来源：Chem. Sci.）

基于上述实验，作者提出了可能的反应机理（Fig. 3）。首先配体L1、CuBr和LiO^tBu结合形成活性催化物种I-A。随后I-A与2a发生转金属交换作用，生成烷基铜物种II-A。接下来碳亲核试剂与底物1经历高对映选择性的共轭加成反应，得到产物前体中间体III-A。在催化循环中，2a应该在LiO^tBu的存在下与一种决定转金属交换速率的物种2d建立平衡。最终，由于这个平衡的存在从而控制了反应混合物中可以破坏活性催化物质醇碱的量。此外，根据NMR实验，添加Li(acac)后可以通过控制2a、LiO^tBu和2d的平衡来避免反应向不利的催化循环方向进行。

（图片来源：Chem. Sci.）

在得到反应的最优条件后，作者对一系列α,β-不饱和化合物的底物适应性进行探索（Table 2）。实验表明，反应可以兼容多种供电子和吸电子基团以及杂环取代基。值得注意的，卤原子也可以兼容此反应过程，这为产物的后续合成转化提供了可能性。

（图片来源：Chem. Sci.）

最后，作者对合成出的产物3a进行了多种合成转化（Scheme 3）。包括海洋天然产物calyxolane B（3ae）在内的化合物均可以以较高的ee值被合成出来。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：

首尔大学Hong Geun Lee课题组发展了一种新颖的反应策略，实现了在过渡金属催化过程中催化活性的完全利用。其通过对配体失活机制进行研究，发现在体系中加入添加剂可使得配体的活性得到恢复。此策略已经成功应用在铜催化α,β-不饱和酮与1,1-二硼甲烷的不对称共轭加成反应中，并取得较好的效果。

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