【人物与科研】长江师范学院张明忠副教授与海南大学陈铁桥教授：光催化需氧的烯烃双氧化选择性构建β-氧代醇
导语
β-氧代醇分子骨架结构广泛地分布在天然产物和药物分子中，例如心血管药物ISMN、抗癌试剂anisomycin以及人体免疫调节剂cytoxazone等，因此开发高效的合成β-氧代醇的方法一直是有机合成领域中的热点。利用N-羟胺及其衍生物高反应性的烯烃需氧的自由基双氧化是非常重要的制备β-氧代醇的方法。但是已报道的方法仅涉及到简单的芳香烯烃，并且这些反应的实用性受限于过渡金属催化剂、有机过氧化物引发剂以及强氧化剂的使用。美国北卡罗来纳大学Alexanian教授（Angew. Chem., Int. Ed., 2010, 49, 4491；J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 13320）和纽约大学Woerpel教授（Org. Lett., 2020, 22, 5690）课题组先后对这一反应的烯烃范围进行过拓展研究。但是这些反应的直接产物为β-氧代过氧醇，因此需要使用过量的Me2S和PBu3等特殊还原剂将其转化成相应的β-氧代醇。近日，长江师范学院张明忠副教授和海南大学陈铁桥教授两个课题组共同报道了光催化烯烃与N-羟胺的需氧的双氧化反应，实现了β-氧代醇的高效、高选择性一步构建，这一方法不仅适用于α,β-不饱和酰胺，还适用于简单的芳香烯烃、二氢呋喃和共轭二烯。除此之外，通过对反应的应用研究，作者得到了重要的抗癌分子Mcl-1抑制剂的构建结构单元。相关成果发表在国际有机化学前沿刊物Organic Chemistry Frontiers上（Org. Chem. Front., 2021, DOI: 10.1039/D1QO00149C）。
（来源：Org. Chem. Front.）
张明忠副教授课题组简介
2016年课题组成立以来主要以“绿色合成”为理念，开发无过渡金属绿色氧化反应、水相反应和光催化反应，并将有机合成方法学用于药物中间体合成当中，已开发出一系列高效、原子与步骤经济的绿色合成新方法（Green Chem., 2020, 22, 8369-8374; J. Org. Chem. 2018, 83, 2369-2375; Org. Biomol. Chem., 2018, 16, 5197-5202; Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 2976-2983; Org. Chem. Front., 2021, DOI: 10.1039/D1QO00149C）。
张明忠副教授简介
张明忠，长江师范学院化学化工学院副教授。2016年毕业于湖南大学，获理学博士学位，师从郭灿城教授。从事过抗高血压手性药物盐酸地拉普利、抗血栓药物利伐沙班和抗阿尔茨海默症药物的合成及工艺开发研究。已在Green Chemistry, Organic Chemistry Frontiers, Advanced Synthesis & Catalysis, The Journal of Organic Chemistry, Organic Letters等国际高水平刊物发表学术论文20余篇。
陈铁桥教授简介
陈铁桥，海南大学化学工程与技术学院教授，博士生导师，课题组长，国际SCI期刊《Heteroatom Chemistry》的Academic Editor。2004年，考入湖南大学化学化工学院化学专业，2009年转为硕博连读生（师从郭灿城教授、韩立彪教授）。2010年4月赴日本产业技术综合研究所（AIST）学习工作三年，2013年博士毕业。2014年1月以助理研究员身份留校工作，2017年1月晋升副教授，期间以Special Researcher身份在AIST访学14个月。2017年10月以C类高层次人才调入海南大学，并聘为教授，2019年1月晋升教授。陈铁桥教授自2011年以来，以第一作者和通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc.（4篇）, Angew. Chem. Int. Ed.（1篇）, Green Chem., Chem. Commun., Org. Lett.等高水平国际期刊发表论文60余篇，其中中科院1区论文20余篇, 被引1500余次，H-index为24。
前沿科研成果
光催化需氧的烯烃双氧化反应选择性构建β-氧代醇
活化烯烃N-芳基丙烯酰胺是通用的环化底物，通常被用来构建官能团化的吲哚酮。然而，作者首次发现在空气分子氧氛围中使用无毒的有机染料rose bengal作为绿色的光敏剂并在可见光诱导条件下，N-芳基丙烯酰胺与N-羟基邻苯二甲酰亚胺发生碳碳双键的双氧化选择性产生了β-氧代醇产物3aa，这一结果与作者前期报道的胺氧芳化反应不同（图1，Eq 1）。随后作者对这一反应的条件进行了优化并得到了反应的最佳条件（图1，entry 3）。
图1选择性双氧化反应的发现及优化研究
（来源：Org. Chem. Front.）
接下来，作者对反应的底物范围进行了考察（图2）。在最佳反应条件下，各种N-取代的不饱和酰胺都能选择性转化为相应的β-氧代醇，并且杂芳基、环烷基、脂烷基和苄基基团都兼容于这一反应。理论上，β-取代的丙烯酰胺的反应应该产生两个异构体，但有趣的是作者发现该反应的区域选择性由β取代基的立体和电子效应共同决定。例如，当使用β-芳基丙烯酰胺时反应得到一个区域异构体3sa和3sa’，而使用β-甲基丙烯酰胺时反应选择性产生了单一产物3ta，其中，3ta的结构通过使用PCC氧化剂氧化羟基得到了确定。这一反应还适用于其它的羟胺衍生物，尤其是含降冰片烯的N-羟基化合物也很好地兼容于这一光催化体系，这一点非常重要，因为降冰片烯在已报道的双氧化体系中比较敏感。
图2 α,β-不饱和酰胺与N-羟胺的适用范围
（来源：Org. Chem. Front.）
紧接着，作者又将这一光催化方法应用于简单烯烃（图 3）。一系列芳香烯烃以及二取代烯烃、2,3-二氢呋喃和共轭的2,3-二甲基-1,3-丁二烯均选择性地反应，生成相应的β-氧代醇。遗憾的是，未活化的烯烃、丙烯酸酯以及肉桂酸酯不适合于这一反应。但整体上，这些研究结果已经很好地证明了该反应的底物通用性。
图3 简单烯烃普适性研究
（来源：Org. Chem. Front.）
作者又开展了应用研究（图4）。首先，作者将反应放大到1 mmol级仍然能以较高的产率得到相应的目标产物（3da）。其次，经过进一步的合成转化，作者实现了抗癌分子Mcl-1抑制剂重要构建结构单元的简便合成。
图4应用研究
（来源：Org. Chem. Front.）
最后作者对反应机理进行了系统研究，包括自由基验证实验、18O2同位素跟踪实验、反应中间体验证实验以及单线态氧的淬灭等一系列控制实验（图5）。
图5机理研究实验
（来源：Org. Chem. Front.）
基于以上机理实验并结合相关文献，作者首次提出了这一光催化烯烃选择性双氧化的反应机理（图6）。其中，在可见光诱导下，处于激发态的rose bengal（RB*）与β-氧代过氧醇（III）发生单电子转移过程产生了相应的氧自由基（IV）、RB•+和氢氧根负离子。而添加剂吡啶通过与N-羟胺发生去质子化来扮演碱的角色，从这一过程中产生的N-氧负离子最终可以还原RB•+至基态RB从而完成了反应的催化循环。
图6提出的反应机理
（来源：Org. Chem. Front.）
总结：作者首次通过光催化方法实现了β-氧代醇的一步合成，与传统方法相比，这一方法成功地避免了过渡金属催化剂、有机过氧化物、环境不友好的氧化剂以及额外的还原剂的使用。该工作以“Visible Light-Induced Aerobic Dioxygenation of α,β-unsaturated amides/Alkenes toward Selective Synthesis of β-Oxy Alcohols Using Rose Bengal as a Photosensitizer”为题近期发表在Org. Chem. Front.（DOI: 10.1039/D1QO00149C）上。张明忠副教授为第一兼通讯作者，论文工作由长江师范学院化学化工学院学生田净、袁敏、彭万启和王雨竹等人一起完成。论文合作单位为海南大学，陈铁桥教授为本论文的第二通讯作者。上述研究工作主要得到了重庆市教委科学技术研究项目（KJ1601202）和重庆市基础研究与前沿探索项目（cstc2018jcyjAX0419）的资助。另外，特别感谢长江师范学院化学化工学院黄辉胜教授及领导和同事对本工作的大力帮助与支持。
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