【人物与科研】日本理研侯召民教授和安徽大学罗根教授：手性钪催化剂实现二茂铁化合物与炔烃的不对称碳氢键烯基化

导语

二茂铁化合物与炔烃的不对称碳氢键烯基化反应是构建具有面手性的烯基二茂铁衍生物最直接高效的方法之一。但是此类反应难度较大，目前仍缺乏有效的催化体系可以实现这一转化。近日，日本理化学研究所侯召民教授课题组通过合成一例新型的手性半夹心钪催化剂，首次实现了N-杂环取代二茂铁化合物与炔烃的不对称碳氢键烯基化反应，高立体选择性、高区域选择性、100%原子经济性地合成了一类全新的含有N-杂环/烯烃官能团的面手性二茂铁衍生物。并通过与安徽大学罗根教授课题组合作详细阐述了该反应的机理以及揭示了立体选择性和区域选择性的内在原因。相关成果在线发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c13166）。

侯召民教授简介

侯召民，日本理化学研究所（RIKEN）有机金属化学研究室主任研究员，日本理化学研究所可持续资源科学中心副主任，可持续资源科学中心先进催化研究室主任，日本稀土学会理事。课题组围绕新催化剂、新反应和新材料在金属有机化学领域开展系列研究工作，取得了一系列重要成果。目前共发表论文280余篇，其中在Science、Nature、Nat. Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等国际顶尖杂志上发表论文近80篇。论文被引用超14000次，H-index为68。因其在金属有机化学领域的突出贡献，先后获得日本学术振兴会奖、三井化学催化科学奖、日本文部科学大臣表彰：科学技术奖、日本稀土学会奖、日本高分子学会奖、中国化学会“黄耀曾金属有机化学奖”、名古屋银奖、日本化学会奖、辽宁省国际科学技术合作奖等多项荣誉与奖励。2021年起担任美国化学会志（JACS）执行主编。

罗根教授简介

罗根，安徽大学物质科学与信息技术研究院教授。2010年本科毕业于安徽师范大学，2015年获大连理工大学博士学位（师从罗一教授）。随后，加入日本理化学研究所（RIKEN）进行博士后研究工作（师从侯召民教授）。2017-2019年于大连理工大学化工学院任副研究员。2019年11月，入职安徽大学。近年来一直从事金属有机化学的理论计算研究，围绕稀土或过渡金属有机催化、烯烃聚合、惰性小分子活化等主题开展了相关研究工作，并取得了一系列研究成果。目前已在Science、Sci. Adv.、Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.等国际期刊上发表研究论文50余篇。主持国家和省级多个科研项目，受邀作为Nat. Commun.、Organometallics、Inorg. Chem.等期刊审稿人。

前沿科研成果

手性钪催化剂实现二茂铁化合物与炔烃的不对称碳氢键烯基化

二茂铁由于其特殊的夹心结构而受到广泛关注。自上世纪50年代发现至今，二茂铁衍生物，特别是具有面手性的二茂铁衍生物，在有机不对称催化以及材料领域已获得广泛应用。手性烯烃配体是不对称催化中一类重要的配体，高效合成具有面手性二茂铁骨架的烯烃配体将有力地促进该领域的发展。理论上来说，N-杂环取代二茂铁化合物与炔烃的不对称碳氢键烯基化反应是得到含N-杂环/烯烃官能团的面手性二茂铁衍生物最直接高效的方法。然而，尽管二茂铁的不对称碳氢键转化在近五年已经取得一系列的进展，但目前仍然没有合适的催化体系能够实现二茂铁与炔烃的不对称碳氢键烯基化反应。例如，在手性钯催化体系中，胺基甲基二茂铁与炔烃的反应可以高立体选择性地得到炔烃环化产物，而非烯基化产物（Beilstein J. Org. Chem. 2013, 9, 1891）。而在手性铱催化体系中，尽管二茂铁与烯烃的不对称烷基化反应具有较好的立体选择性，但其与炔烃的碳氢键直接烯基化反应却很难控制立体选择性（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 5410）。基于以上背景，本文通过合成一例新的手性半夹心钪催化剂，首次高立体选择性和高区域选择性地实现了二茂铁衍生物与炔烃的不对称碳氢键烯基化反应（图1）。

图1. 不同催化体系下二茂铁与炔烃的不对称碳氢加成反应

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先以2-喹啉二茂铁1a和苯丙炔2a作为原料，对不同的手性半夹心钪催化剂进行了筛选（图2）。尽管3,3’-位甲氧基取代（OMe-Sc）以及硅醚取代（TIPS-Sc、TBDPS-Sc）的手性钪催化剂不能催化该反应进行，但当使用3,3’-位苯基取代的钪催化剂（Ph-Sc）时，作者以61%的收率以及95:5的立体选择性分离得到目标产物3a。通过在手性环戊二烯环上引入大位阻的TMS基团，作者成功合成了一例新颖的手性半夹心钪催化剂。令人欣喜的是，该催化剂能以更高的收率和立体选择性（81%，98:2 e.r.）得到目标产物。

图2. 催化剂筛选

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步考察该合成方法的底物适用范围，作者考察了一系列含有不同取代基的炔烃底物（图3）。该反应具有良好的官能团兼容性，含各种官能团（如卤素、硅基、苯氧基、硫甲基、咔唑、噻吩以及端烯等）的炔烃底物均能顺利反应，高立体和高区域选择性地得到相应的烯基化产物（e.r.= 96:4~99:1）。产物的绝对构型也通过与传统方法制备得到的对照化合物比较确认为（S_p）。作者随后考察了各类N-杂环取代二茂铁衍生物与炔烃的反应（图4）。实验结果表明，喹啉环上的取代基或者二茂铁上的取代基几乎不影响反应的立体选择性（e.r.= 96:4~98:2）。另外，2-吡啶取代的二茂铁也能顺利反应（e.r.= 97:3）。二茂钌衍生物也能以较高的立体选择性在温和的反应条件下得到。

图3. 底物适用范围（取代炔烃）

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

图4. 底物适用范围（取代二茂铁）

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者通过氘代标记实验发现，在没有炔烃存在的条件下，C8-氘代的2-喹啉二茂铁1a-d₁在催化体系中反应8小时能得到二茂铁环上部分氘代的产物，同时C8位则部分氢质子化。通过分析1a-d₁与炔烃的烯基化反应产物，作者发现烯基氢有部分氘代，二茂铁的另一侧碳氢键也有部分氘代。以上氘代实验表明：尽管烯基化反应选择性地反应在二茂铁环的其中一侧，但C8位和二茂铁单元的环戊二烯基环上两侧C‒H键在反应过程中均参与了活化（图5）。

图5. 氘代标记实验

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了研究该反应的机理以及立体和区域选择性的原因，安徽大学罗根教授课题组进行了大量的DFT理论计算（图6）。从钪阳离子活性物出发，反应可能会生成三种C‒H键活化的中间体A、(R_p)-B和(S_p)-C。计算表明2-喹啉二茂铁1a的C8‒H键活化经由25.4 kcal/mol的能垒形成中间体A。随后，炔烃插入中间体A的能垒为25.8 kcal/mol，与之相比，中间体A通过分子内的C‒H键活化转变为二茂铁环C‒H键活化产物(R_p)-B（ΔG^‡ = 20.1 kcal/mol）的路径更有利。另一方面，中间体(R_p)-B能够直接通过底物1a与催化作用生成（ΔG^‡ = 25.2 kcal/mol）。炔烃对(R_p)-B的1,2-插入能垒相对较低（21.1 kcal/mol），生成中间体(S_p)-C。中间体(S_p)-C随后通过活化另一分子1a的C‒H键可重新得到催化活性物种(R_p)-B并释放产物(S_p)-3a，从而完成催化循环。值得注意的是，催化剂活化二茂铁另一侧C‒H键形成环金属中间体(S_p)-B由于位阻排斥需要克服较高的反应能垒（29.7 kcal/mol）。尽管如此，(S_p)-B还是可以通过中间体(R_p)-B的转化得到（19.6 kcal/mol），但(S_p)-B重新转化为中间体(R_p)-B的能垒（19.7 kcal/mol）远低于炔烃对(S_p)-B的插入（27.4 kcal/mol）。因此，炔烃插入过程选择性地通过(R_p)-B和炔烃实现，从而获得(S_p)-3a产物。理论计算结果很好地解释了氘代标记实验现象，作者通过结构分析揭示了该反应体系立体和区域选择性的内在原因。

图6. 可能的反应机理

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者还考察了所得面手性烯基化产物在不对称转化中的应用（图7）。实验表明，利用(S_p)-3a作为N/烯烃配体，铑催化的芳基硼酸对环己烯酮的共轭加成反应可以在温和的条件下进行，并且获得较高的立体选择性（96:4 e.r.）。

图7. 烯基化产物在不对称转化中的应用

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

综上，作者通过手性半夹心钪催化剂首次实现了二茂铁与炔烃的不对称碳氢键烯基化反应，完成了其它催化体系难以实现的转化。该反应具有高立体选择性、高区域选择性、100%原子经济性等特点，提供了一种合成具有N-杂环/烯烃结构的面手性二茂铁衍生物的高效方法。同时，得到的烯基化产物在不对称催化转化中具有较好的应用前景。作者通过氘代标记实验和理论计算揭示了反应的内在机理，进一步加深了对稀土催化机制的理解。

这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c13166）。文章的第一作者为日本理化学研究所娄绍杰博士，通讯作者为日本理化学研究所侯召民教授和安徽大学罗根教授。研究工作得到了国家自然科学基金资助。

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