【人物与科研】南昌航空大学欧阳旋慧副教授课题组：二酰基过氧化物与氮亲核试剂的脱羧C(sp3)-N交叉偶联

导语

C-N键的构建在医药、天然产物和农用化学品中具有重要的作用，因此C-N键的构建一直是有机合成领域的研究热点。近日，南昌航空大学欧阳旋慧副教授课题组报道了一种新的自由基介导的二酰基过氧化物与氮亲核试剂的脱羧C(sp³)-N交叉偶联方法。由相应的二酰基过氧化物衍生的一级和二级烷基自由基通过铜催化或铜催化与光催化结合而生成。课题组通过该方法合成出各种N-烷基氮亲核试剂，包括吲唑、三唑、吲哚、嘌呤、咔唑、苯胺和磺酰胺，具有广泛的底物范围和良好的官能团耐受性。相关成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04203）。

欧阳旋慧副教授课题组简介

课题主要从事有机合成、金属有机化学、药物合成和绿色化学等方面研究及有机化学教学工作。

欧阳旋慧副教授简介

欧阳旋慧，博士，副教授，硕士生导师，江西省自然科学基金杰出青年基金获得者。主持国家和省部级项目5项，国家自然科学基金青年项目1项，江西省自然科学基金杰出青年项目等4项。在Sci. Adv., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun.等期刊共发表SCI论文41篇，以第一作者或通讯作者发表学术论文20篇。2019获得了江西省自然科学奖一等奖一项（排名第三）。

前沿科研成果

二酰基过氧化物与氮亲核试剂的脱羧C(sp³)-N交叉偶联

由于C-N键在医药、天然产物和农用化学品中具有重要的作用，C-N键的构建一直是有机合成领域的研究热点，C(sp³)-N键的形成也引起了广泛的关注。因此许多构建C(sp³)-N键的策略被提出，例如将氮亲核试剂偶联到烷基亲电试剂（例如脂肪族卤化物、醇）、还原胺化、烯烃的氢胺化和烯烃的碳胺化。这些方法虽然已经取得了很大的成就，但仍然受到需使用强碱、底物范围窄以及转化率低的限制。

而脂肪族羧酸及其衍生物可脱羧生成烷基自由基，且毒性低、价廉、稳定、易得，广泛存在于天然产物和药物中，因此自由基脱羧烷基化反应是快速构建C(sp³)−X（X=C、N、O、S等）键的有力策略。因此，开发一种新的烷基化试剂来实现C(sp³)-N键的构建是迫切需要的。二酰基过氧化物是一类具有氧化还原活性的酯类化合物，易由脂肪族羧酸制备，在廉价的过渡金属催化和加热条件下容易脱羧生成烷基自由基。受到Fu、Peters（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12153） 和Hu（Nat. Catal. 2018, 1, 120）分别报道的烷基N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）酯的脱羧C(sp³)−N偶联反应、MacMillan（Nature 2018, 559, 83）报道的碘代二甲氧基二甲酸酯的脱羧C(sp³)−N偶联反应（Scheme 1a）的启发，作者假设，如果氧化的二酰基过氧化物能够在光催化或铜催化下生成烷基自由基，那么烷基自由基可以进一步与L_nCuⁿX-N亲核络合物A反应以构建C(sp³)−N键（Scheme 1a）。因此，作者报道了一种新的二酰基过氧化物与氮亲核试剂的脱羧C(sp³)-N交叉偶联的方法（Scheme 1b）。

（来源：Org. Lett.）

作者首先以1H-吲唑和过氧化月桂酰（LPO）作为原料对反应条件进行了优化，反应在最优条件下以96%的收率得到单一的目标产物。为了考察该脱羧C(sp³)-N交叉偶联方法的底物适用范围，作者首先考察了一系列氮亲核试剂底物（Scheme 2），例如氮杂环、咔唑、苯胺和磺酰胺，均以中等到良好的产率得到烷基化产物。然而，二级苯胺以较低的产率获得叔胺产物（3ua-3va）。具有多个位点的氮亲核试剂可获得区域选择性烷基化产物（3wa）。8-氨基喹啉的烷基化产物（3ya）在标准条件和不加配体的条件下的产率分别是89%和62%。药物塞来昔布同样适用于该脱羧C(sp³)-N交叉偶联方法，以94%的产率获得烷基化产物（3za）。不幸的是，烷基胺倾向于获得酰胺化产物（4xa）。

（来源：Org. Lett.）

接着，作者也考察了不同二酰基过氧化物的适应性（Scheme 3）。伯酸衍生的二酰基过氧化物可在铜催化剂的作用下以中等至良好的产率得到烷基化产物（3ab-3ai）。仲酸衍生的二酰基过氧化物在铜催化剂的作用下得到酰胺化产物，而在铜与光氧化催化剂的结合下则得到脱羧产物（3am-3ao）。遗憾的是，叔酸衍生的二酰基过氧化物未能在铜催化或铜与光氧化催化剂结合催化下实现脱羧偶联（4ap-4as）。

（来源：Org. Lett.）

在研究了二酰基过氧化物与氮亲核试剂的脱羧C(sp³)-N交叉偶联反应底物普适性之后，接下来作者为了验证其作用机理，以1H-吲唑和4-(4-溴苯基)丁酸衍生的二酰基过氧化物为底物，进行了一系列控制实验（Scheme 4）。作者向反应体系中添加自由基抑制剂如2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基（TEMPO）、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT）和1,4-苯二酚，反应均被抑制，并以51%的产率获得TEMPO捕获产物（5a）。这一结果表明，该反应过程中可能涉及自由基途径。此外，当8-氨基喹啉用作氮亲核剂时，反应在没有1,10-菲罗啉的情况下获得产物3ya，表明已形成铜(I)-氨基络合物。

根据实验结果和文献，作者提出了可能的反应机理（Scheme 4）。首先，Cu(I)-氨基络合物B通过Cu(I)催化剂A与氮亲核试剂1的配位形成。伯烷基过氧化物2通过将络合物B氧化成Cu(II)-氨基络合物C，释放CO₂，产生烷基自由基（path a）。另一方面，被激发的光催化剂Ir^III*可快速地将Cu(I)-氨基络合物B氧化成Cu(II)-氨基络合物C，并生成Ir^II中间体，其可通过单电子转移（SET）还原仲烷基过氧化物，提供烷基自由基并再生Ir^III催化剂。然后，烷基自由基中间体与Cu(II)-氨基络合物C反应得到Cu(III)-烷基-氨基络合物D，其将经历还原消除以获得N-烷基产物3并再生A。此外，Cu(II)-氨基络合物C可在烷基自由基（path c）存在下进行直接基团转移以提供N-烷基产物3并再生A。

（来源：Org. Lett.）

综上，一种新的自由基介导的二酰基过氧化物的C(sp³)−N脱羧偶联反应已经被开发出来。铜催化或铜催化与光催化的结合分别是产生一级和二级烷基自由基的关键。该方法条件温和、对官能团的耐受性好、底物范围广，为制备多种N-烷基化合物提供了新的途径。

这一工作以“Decarboxylative C(sp³)−N Cross-Coupling of Diacyl Peroxides with 2 Nitrogen Nucleophiles”为题发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04203），第一作者为南昌航空大学硕士生唐梓亮。该研究得到国家自然科学基金（21901100号、21625203号）、江西省科技计划（20202ACBL216017号、20182BCB22007号）和江西省研究生创新专项基金（YC2019008号）的大力支持。

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