【人物与科研】聊城大学王怀伟、窦建民与南京大学鲁艺：N-2,6-二氟苯基丙烯酰胺导向的铑催化的烯烃芳基化/烯烃化/杂芳环官能团化

导语

肉桂酸衍生物和取代的双烯烃衍生物分别在农药学中的杀菌性和有机材料荧光探针方面具有潜在的应用前景，因此这类衍生物简单且高效的构建方法得到很多科学家的关注。虽然，利用许多过渡金属催化剂（如Co, Ir, Pd, Fe, Cu和Mn）已成功实现了丙烯酰胺的芳基化，但是对于含有强配位原子的杂芳环偶联试剂参与的反应并不理想。近日聊城大学王怀伟讲师、窦建民教授与南京大学鲁艺教授合作发展了温和条件下，以N-2,6-二氟苯基丙烯酰胺为导向基团，硼酸频那醇酯作为偶联试剂的铑(III)催化烯烃的芳基化/烯烃化/杂芳环化反应。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03688）。

王怀伟讲师简介

王怀伟，现聊城大学山东省化学储能与新电池技术重点实验室讲师。2010年本科毕业于聊城大学东昌学院，2013年硕士毕业于聊城大学。2017年博士毕业于南京大学，同年7月入职聊城大学。从博士至今主要从事于铑催化的碳氢键官能团化反应，相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Org. Lett., J. Org. Chem.等国际期刊上。

前沿科研成果

N-2,6-二氟苯基丙烯酰胺导向的铑催化的烯烃芳基化/烯烃化/杂芳环官能团化

在过渡金属催化的碳氢键芳基化反应中，芳基硼酸频哪醇酯是一种重要的偶联试剂。但是这些催化反应条件对于含有强配位原子的杂芳环偶联试剂的反应效果并不理想。引入杂芳环可以为多样性的杂环药物分子的合成提供有效的途径。近日，聊城大学王怀伟讲师、窦建民教授与南京大学鲁艺教授等人报道了使用硼酸频哪醇酯作为偶联试剂，实现N-2,6-二氟苯基丙烯酰胺导向的铑催化烯烃芳基化/烯烃化/杂芳环官能团化反应。相关成果发表于Org. Lett（10.1021/acs.orglett.0c03688）（图1）。

图1（来源：Org. Lett.）

作者以N-2,6-二氟苯基丙烯酰胺衍生物1a为底物，4-甲氧羰基苯硼酸频那醇酯2a为偶联试剂，[Cp*Rh(MeCN)₃](SbF₆)₂为催化剂，AgOPiv和碳酸钾作为添加剂，乙腈作为溶剂，使得目标产物的产率达到了66%。作者通过配体的筛选发现，加入N-Ac-Leucine配体可以使产率达到88%。在最佳反应条件下，作者对底物进行了扩展。如图2所示，α-位取代的烷基和芳基取代的衍生物给出了中等到良好的产率；α,β-位双取代的衍生物给出了较低的产率，可能由于受到了β-位上取代基的空间和电子效应影响。同时，作者还对芳基硼酸频那醇酯进行了扩展（如图3所示）。烷基、烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、酰胺等取代基都能够兼容。

图2（来源：Org. Lett.） 图3（来源：Org. Lett.）

随后，作者对环状和非环状的烯烃硼酸频那醇酯进行了研究，在最优条件下，以中等的产率合成了一系列的双烯衍生物。（如图4所示）。

图4（来源：Org. Lett.）

此外，作者通过使用碳酸氢钾代替碳酸钾和N-Ac-Leucine，成功实现了烯烃的杂芳环化反应（如图5所示）。较弱配位能力的呋喃和噻吩可以很好地反应得到中等的产率。含强配位原子氮的吡啶衍生物能够以良好的产率得到目标产物，展现了较好的基团兼容性。

图5（来源：Org. Lett.）

作者根据实验结果提出了可能的反应机理，如图6所示：三价铑在底物1a中导向基团的作用下，对末位烯烃的C-H键活化得到中间体2；随后2通过转移金属化得到中间体4，4发生还原消除得到产物3a；产生的一价铑在AgOPiv的条件下发生氧化再生三价铑进入新的催化循环。

图6（来源：Org. Lett.）

总结：作者利用芳环、烯烃和杂芳化硼酸频那醇酯作为偶联试剂，以N-2,6-二氟苯基丙烯酰胺为导向基团，实现了铑催化烯烃的芳基化/烯烃化/杂芳环化反应，这在多样性杂环药物分子合成领域具有潜在的应用前景。这一工作得到了国家自然科学基金（21801108，21671093），山东省自然科学基金（ZR2019PB001）以及聊城大学博士启动基金（318051726）的支持。该工作由第一作者兼通讯作者王怀伟讲师完成，其余通讯作者为窦建民教授和鲁艺教授。

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