【有机】JACS：新型Cu(I)-双膦二氧化物催化酮的不对称α-芳基化反应

在金属催化剂的研究中，Pd催化的羰基化合物α-芳基化反应是一类基础的反应。自从Buchwald和Hartwig课题组1997年报道以来，这类反应在工业生产与学术研究中都得到了广泛的关注。因此，化学家们也发展了许多羰基α-芳基化的不对称版本，但大多集中于形成季碳手性中心。构建手性叔碳的研究相对较少，这主要是由于手性叔碳在强碱性环境中可以经烯醇互变过程发生消旋。

2011年，Zhou课题组首次报道了Pd催化的酯类化合物的不对称α-芳基化反应，构建了手性叔碳。反应采用硅基烯酮缩醛作为底物，避免使用强碱（Figure 1A）。随后，Gaunt和MacMillan课题组发现酰亚胺经TMS保护形成的烯醇硅醚也可在Cu催化下实现手性叔碳的构建（Figure 1B）。此外，MacMillan课题组报道了烯胺催化剂与Cu催化剂协同催化的醛类化合物的不对称α-芳基化反应，也可以构建相应叔碳（Figure 1C）。

虽然醛类化合物可以经烯胺催化剂或TMS-烯醇化过程活化，但是通过类似途径活化酮类化合物却是一个充满挑战性的过程，主要是由于：1）酮类化合物与烯胺催化剂缩合较慢；2）酮类化合物经TMS保护形成的烯醇中间体亲核性较低。2013年，Zhou课题组发现Bu₃Sn保护的烯醇中间体可以实现环状酮类化合物的不对称α-芳基化反应，但对于非环状酮类底物却不适用（Figure 1D）。最近，意大利帕多瓦大学的Manuel Orlandi课题组发展了新型Cu(I)-双膦二氧化物催化剂，实现了非环状酮类底物的不对称α-芳基化反应，构建了手性叔碳中心。反应成功的关键在于手性双膦二氧化物配体的发现。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c13236）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者采用烯基硅醚4a与二芳基碘鎓盐5a为模板底物进行条件优化（Figure 2）。通过对配体结构的筛选，作者确定了最优反应条件为：(CuOTf)₂·Tol为金属盐催化剂，3x为配体，DCM为溶剂，底物于室温反应16 h，最终以58%的收率与94:6的er值得到目标产物。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

确定最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了扩展（Figure 3）。其中，具有供电取代基的烯醇硅醚底物可以良好的收率与er值得到目标产物。当邻位有OMe作为取代基时，由于位阻作用，反应的立体选择性较低。当把烯醇硅醚底物的烷基取代基延长为乙基时，反应效率不受影响；但烷基取代基进一步转换为苄基或异丙基时，反应效果较差。此外，链状二烷基酮及酯类底物也可适用于该反应体系。通过对二芳基碘鎓盐的底物考察，作者发现底物的电性对于反应影响不大，但是位阻对反应的效率有巨大影响。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

双膦二氧化物不仅可以作为金属的配体，还可以作为Lewis碱与高价碘配位，从而活化高价碘化合物。为了验证本文中双膦二氧化物的具体作用，作者对反应进行了初步反应动力学分析。通过对数据进行对比，作者认为双膦二氧化物是作为配体与Cu配位来发挥作用。

小结：Manuel Orlandi课题组发展了新型Cu-手性双膦二氧化物体系，实现了非环状酮类化合物的不对称α-芳基化反应。通过反应动力学研究，作者发现这种新型双膦二氧化物是作为配体与Cu配位来催化反应。

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