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【有机】Science:电化学辅助的“穿梭”反应实现烯烃邻二卤代反应

Ezreal CBG资讯 2022-06-22



邻位二溴或邻位二氯化合物在阻燃剂、杀虫剂、聚合物和药物结构中广泛存在,在有机合成中也是一种重要的合成中间体。但是合成这类化合物主要依赖于使用Cl2或Br2这类危险性高、腐蚀性高的试剂。化学家们发展了两种策略来替代这类试剂的使用,第一种策略是使用Et4NCl3或三溴吡啶盐这类较为稳定的替代品,但这些替代品的合成依然需要Cl2或Br2;第二种策略是使用卤代物与强氧化剂原位生成卤代试剂,但是这种策略的底物适用性较差。

 

“穿梭”(Shuttle)催化剂催化的转移氢官能团化反应是一种高效的策略,可以实现有机分子的官能团化或去官能团化反应,反应中避免了一些有毒试剂的使用。然而,目前这类反应通常是实现HX分子的转移,因此只能实现烯烃的单官能团化反应同时实现两个官能团的转移仍旧研究较少,这主要是存在如下问题:1)通常来说,转移氢官能团化反应依赖于产生烷基-金属中间体,通过这个中间体的快速β-H消除过程实现HX分子的转移,这种快速的β-H消除过程使得其他官能团的β-消除过程充满了挑战性;2)虽然β-H消除过程是一种快速可逆的过程,但是烯烃与金属-卤素键的迁移插入过程却是一个热力学及动力学均不利的过程。

 

电化学合成利用电子作为氧化还原试剂,是一种环境友好的合成方法。目前,电化学在卤代反应中应用具有一些局限,如:1)只是单纯地采用单一电极,另外一个电极一般在反应中被消耗掉;2)反应装置一般比较复杂,并需要采用昂贵的金属电极。

 

最近,苏黎世联邦理工学院的Bill Morandi课题组与德国约翰内斯·古腾堡-美因茨大学(简称美因茨大学)的Siegfried R. Waldvogel课题组利用电化学和shuttle催化剂(e-shuttle)实现了烯烃的邻二卤代反应。作者设计理念如下:首先1,2-二卤化合物在阴极实现单电子还原,产生X-阴离子与碳自由基1。随后1经单电子还原产生碳负离子,碳负离子可以产生另外一个X-阴离子,并释放烯烃化合物。由于X-阴离子离去能力强于H-阴离子,因此这个过程抑制了β-H消除过程。X-阴离子随后在阳极被氧化为X+阳离子,X+阳离子与烯烃底物生成的三元环过渡态被X-阴离子亲核进攻开环,从而得到相应的产物。相关研究成果发表在Science上(DOI: 10.1126/science.abf2974)。



(来源:Science



 

首先,作者采用1,2-二溴乙烷(DBE)作为反应的溴代试剂进行条件优化,最终确定的最优反应条件为:DBE为Br2给体、六氟异丙醇(HFIP)为添加剂,Et4NBF4为乙腈中的电解质,反应能以84%的NMR收率得到目标产物1,2-二溴代物2。HFIP可以促进DBE的还原,并抑制了阴极上烯烃的多聚反应。

 

确定最优条件后,作者对反应的底物范围进行了考察。很多非活化端烯均能以良好的收率转化成相应的二溴化物。反应具有良好的官能团耐受性,酰胺、酯、羧酸、伯醇、砜和溴均能兼容反应条件。此外,1,5-己二烯会发生两次溴化反应,以35%的收率生成四溴代物。随后,作者采用2-溴乙基苯硫醚作为转移试剂,也发展了烯烃的转移溴硫醚化反应,制备了一系列1,2-溴硫醚衍生物。

 


(来源:Science

 

随后,作者采用1,2-二氯乙烷(DCE)作为双氯供体,研究了转移双氯化反应。尽管反应适用于端烯,但是对于1,1,2-三取代烯烃却不适用。进一步将双氯供体替换为1,1,1,2-四氯乙烷时,反应能以高收率得到三取代烯烃的双氯产物,而且对于醇、酯、酰亚胺、磷酸酯、砜以及Ts-和Boc-保护的胺也有很好的兼容性。

 


(来源:Science

 

最后,作者希望实现一些污染环境的卤代物的回收利用。作者选取六氯代环己烷作为双氯供体,在经过三次连续的转移1,2-双氯化反应后,生成了苯和邻二氯代物。随后,作者采集了不同地方的土壤,并将它们分别和六氯代环己烷等质量混合后,直接用于反应,均能以优异的收率得到苯和二氯代产物。

 


(来源:Science

 

小结:Bill Morandi课题组和Siegfried R. Waldvogel课题组发展了e-shuttle反应,实现了一些有实用价值的邻二卤代物的合成,同时完成了对高毒性难降解物质六氯代环己烷的降解。


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