【有机】David Milstein课题组JACS：硫酯、硫代氨基甲酸酯和硫代酰胺的催化氢化

NAD(P)H将硫酯还原为硫醇和醇是非核糖体肽合成酶和聚酮合酶参与生物合成中的一个很著名的四电子还原反应。通过这一温和的生物还原条件，多官能化天然醇类产物如myxochelin A 和myxalamid A可以直接获得（Scheme 1a）。目前将硫酯还原为醇和硫醇的方法仍然很大程度上依赖于化学计量的氢化物试剂的使用，这不仅会产生大量的废物，而且由于不饱和官能团可能被过度还原而限制了其在合成中的应用。与使用氢化物试剂的传统还原方法相比，羧酸及其衍生物的氢化反应在得到目标还原产物的同时不会产生废物，是一种可持续的反应策略。近年来，利用氢气将羧酸、酯类、酰胺等化合物转化为醇或者胺取得了很大的进展。然而，由于巯基的生成可能会阻碍典型的金属催化氢化体系，巯基酯的催化氢化一直还没有被报道。

近期，以色列魏茨曼科学研究所David Milstein课题组报道了在钌-吖啶络合物催化下，硫酯直接氢化生成硫醇和醇的反应（Scheme 1b）。此外，该体系还可以实现硫代氨基甲酸酯和硫代酰胺的氢化反应，证明了其高效性和通用性。该成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c10884）上。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最近，作者开发了一种钌-吖啶络合物（Scheme 2a，Ru-1），用于催化硫醇和醇的脱氢偶联合成硫酯，反应生成了唯一的副产物H₂。在研究该反应时，作者从Ru-1与己硫醇的反应中分离出一种钌-硫醇吖啶络合物（Ru-3）。有趣的是，Ru-3在1 bar下可以分解出H₂，从而在室温下生成一种氢化硫醇络合物（Ru-2）。考虑到氢化硫醇钌络合物的易再生性，作者猜想该体系是否能在H₂压力下氢化硫酯。为此，作者进行了初步的实验，在室温下将等量的硫酯1a和Ru-1混合在甲苯中。Ru-1全部转化为Ru-3，并在几个小时内生成相应的醛，这表明Ru-1有能力还原硫酯（Scheme 2b）。接着，在室温下用3 bar H₂在甲苯中对2当量硫酯1a进行氢化反应（Scheme 2c）。令人鼓舞的是，5小时后，硫酯1a消失，生成了醇和硫醇，而Ru-3转化为mer-和fac- Ru-2。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在此基础上，作者进一步探索了直接以Ru-1为催化剂的氢化实验条件（Table 1）。实验表明硫醇的存在只会减缓硫酯转化为醛，而从醛到醇不是决速步骤。为了促进反应，作者评估了氢气压力和温度。将H₂压力增加到40 bar，转化率仅略有提高，表明H₂压力不是氢化的关键因素。有趣的是，在20 bar H₂下将反应加热至135 ℃，硫酯完全转化，这表明加热有助于硫醇从钌中心分离（Scheme 3，i）。先前的相关机理研究显示，Ru-1可能首先异构化为具有空位的fac-Ru-1，这有助于将配位硫酯插入钌氢键（Scheme 3，ii，Ⅰ至Ⅱ）。相由于硫醇的存在不影响醛加氢制醇，因此醛加氢过程中可能存在外球过渡态Ⅲ。在整个过程中，H₂的存在保证了从Ru-3再生Ru-H物种（Scheme 3，iii），从而驱动氢化反应。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步证明该反应的高效性，作者在30 bar H₂和150 ℃下放大该反应， 5 mmol硫酯1a仅在2小时内就完全转化为目标产物（Scheme 4）。随后，在0.5 mmol规模下，在20 bar H₂和135 ℃下，作者研究了含不同酰基链的S-己基硫酯。首先，双硫酯化合物1b成功地氢化为2当量的己硫醇和己二醇，产率分别为93%和94%。此外，具有叔胺基的硫酯也以优异的产率转化为相应的产物（1c）。酯基和三取代烯基在氢化条件下都保持不变，证明了该体系对氢化反应具有良好的选择性（1d和1e）。然而，更容易氢化端烯烃和酮也会发生在反应过程中发生氢化（1f和1g）。反应体系对羰基的空间位阻很敏感，当使用具有大量空间位阻的硫酯1h作为底物时，在150 ℃，40 bar H₂下，硫酯的转化率仅为66%。最后，使用苯甲硫醇1i在相同条件下可以优良的产率获得苄醇和己硫醇。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者探索了基于不同硫醇的硫酯（Scheme 5）。较长的硫醇链或仲硫醇在最佳条件下，以优异的产率生成相应的硫醇和醇（1j和1k）。然而，对于基于硫酚的硫酯，需要40 bar H₂以确保高转化率（1l）。二硫醇基硫酯1m也能完全氢化。该反应对于含有不同官能团的底物都有良好的耐受性（1n和1o）。半胱氨酸衍生的硫酯1p以优异的产率和化学选择性生成了手性N-乙酰半胱氨酸乙酯。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

因为有机硫化合物广泛存于在天然产物和药物中，该反应对硫酯的耐受性也激发了作者对其他有机硫化合物的研究。首先，作者研究了硫代氨基甲酸酯，所有筛选的底物都被有效发生氢化，生成相应的甲酰胺和硫醇。随后，作者还测试了三种不同类型的硫代酰胺。硫酰胺5a和5b的主要产物是苄基硫醇和胺， 而硫代酰胺5c经过加氢脱硫，以88%的产率生成了仲胺。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：

作者用钌-吖啶络合物作催化剂，开发出前所未有的硫酯催化氢化反应，获得硫醇和醇。该反应对酰胺、酯、羧酸、三取代双键等官能团具有很好的耐受性和选择性。由于所生成的硫醇不会使催化剂失活，催化体系还首次用于硫代氨基甲酸酯和硫代酰胺的氢化反应中。

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