【有机】Tobias Ritter组Angew：光引发脂肪酸的脱羧多氟芳基化

2019年，美国FDA批准了两个含多氟芳基骨架的药物，进一步拓宽了含多氟芳基结构分子的应用范围。除了药物，该类分子也可用作杀菌剂和新材料骨架。单氟芳基通常可通过C-X键或C-H键活化引入，而多氟芳环类化合物则通常通过多氟芳环的取代反应进行，主要分为芳香亲核取代反应和过渡金属催化的C-F键活化两类。这些方法往往需要以有机金属试剂为亲核试剂，然而，包含天然产物和药物分子在内的复杂分子的有机金属试剂往往不稳定。因此，现存的方法无法对复杂底物进行多氟芳基化修饰。最近，多氟芳环参与的自由基反应成为多氟芳基修饰的新方法。Weaver等人报道了多氟芳基自由基对不饱和键的加成反应，但多氟芳基自由基同样倾向于参与氢攫取反应，因此需要加入大量烯烃抑制该副反应；Hashmi等人报道了芳胺自由基与多氟芳基自由基阴离子的自由基脱氟偶联反应。考虑到亲核的自由基同样可以与多氟芳基自由基阴离子发生脱氟自由基反应，近日，德国马克思-普朗克研究所的Tobias Ritter教授发展了一种脂肪酸与多氟芳基在可见光引发下的自由基脱羧多氟芳基化反应。该反应可以在较大规模下进行，也适用于具有极高利用价值的三氟或四氟芳基（Figure 1）。相关工作发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202015596）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

多氟芳基作为自由基受体参与自由基反应早在20世纪60年代就有报导，产生自过氧化物的烷基自由基加成到全氟苯上会生成相应的烷基化全氟本以及无价值的全氟苯二聚体。类似地，在紫外光激发下，在有二苯甲酮存在时，全氟苯在环己烷或甲醇溶液中同样生成烷基化产物和二聚体的混合物。这是由于自由基对多氟芳基加成后会生成中性自由基，其需要脱除氟自由基。而C-F键具有较高的键解离能，导致该过程发生困难，因此发生二聚竞争。作者考虑，如果自由基加成到多氟芳基生成自由基后被还原为阴离子就可以使氟离子离去，从而使脱氟过程更易发生。基于上述猜想，作者设计了如下催化循环（Scheme 2b）：激发态下的光催化剂被羧酸盐还原，其还原态具有合适的还原电势将全氟芳基自由基还原为阴离子。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

一系列条件优化结果表明Ir(dFFppy)₂(dtbpy)PF₆是最优的光催化剂，碳酸锂是最优的碱，而0.2当量氟化铯也可以促进该反应，证明Scheme 2中的氟离子接力机理也可能介导该反应。DMSO是最优的溶剂而水对该反应有不利影响。一系列控制实验表明，光照、光催化剂和碱对反应来说是必要的。

在自由基具有足够亲核性时，2当量的多氟芳环足已完成反应；但当底物生成的自由基亲核性不足时，需要额外加入多氟芳环底物以促进反应进行。作者在此前提下对反应进行了底物扩展（Table 1）。结果表明，多种底物和官能团适用于该反应条件，其中氨基酸、α-氧杂羧酸、生成二级自由基的羧酸均能发生反应。二羧酸能生成双全氟苯基化产物。羟基、羰基、噻唑环、酰胺、吲哚环等官能团在该条件下不受影响。复杂分子，如天然产物和药物分子可以通过该方法进行后期修饰。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

其他简单多氟芳烃也可以发生反应（Table 2）。较全氟芳烃而言，多氟芳烃产物收率较低。不对称多氟芳烃在反应中产生了区域异构体，这些异构体可以通过柱层析分离。该反应同样具有化学选择性，在芳基氟和芳基氯同时存在时，反应完全在氟位点进行。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者进行了初步的机理实验以表征反应机理（Scheme 3）。Stern-Volmer曲线表明，激发态下的*Ir^III是被羧酸盐淬灭的，同时生成碳自由基。34a的生成验证了碳自由基的产生。Ir^II随后将多氟芳基自由基还原为阴离子，完成催化循环。此外，向反应体系中添加叔丁基乙炔、降冰片烯和1,3,5-三甲氧基苯，并没有相应产物生成，表明反应中没有多氟苯基自由基中间体。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：

德国马克斯-普朗克研究所的Tobias Ritter教授发展了一种脂肪酸与多氟芳基在可见光引发下的自由基脱羧多氟芳基化反应。该反应条件温和，底物适用性好，对多种官能团兼容。通过结合光催化历程和自由基对多氟芳烃加成过程，该反应为复杂底物和药物分子的后期修饰提供了新方法。

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