【有机】(−)-Metaphanine和(+)-Stephadiamine的首次不对称全合成

Hasubanans是一类从千金藤（Stephania）属植物中分离得到的具有广泛生物活性的复杂生物碱，通常拥有独特的四环氮杂[4.3.3]螺桨烷核心骨架1，如化合物2-5（Figure 1）。1984年，Ibuka及其同事从千金藤（Stephania japonica）中分离得到(+)-stephadiamine（6，Figure 1a），其属于norhasubanan类生物碱。从结构上看，stephadiamine拥有五环骨架，同时包含氮杂[4.3.3]螺桨烷结构；其含有四个手性中心，包括一个C13位的季碳中心、两个顺式三级胺手性中心和一个苄位含氧的季碳手性中心。基于其结构的独特性和广泛的生物活性，(+)-stephadiamine（6）吸引了诸多有机化学家的注意，但目前只有Dirk Trauner教授团队报道了它的全合成。

近日，日本东京农工大学的Kazuo Nagasawa和Minami Odagi利用受生物启发的氮杂二苯乙醇酸重排策略成功实现了 (−)-metaphanine（5）和(+)-stephadiamine（6）的不对称全合成。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c00047）。

(-)-Metaphanine（5）和(+)-stephadiamine（6）的逆合成分析（Figure 1）：

基于先前关于hasubanan类生物碱的生物合成研究，作者提出假设：利用氮杂二苯乙醇酸重排策略将(-)-metaphanine（5）一步转化成(+)-stephadiamine（6）。而(-)-metaphanine（5）可以通过偶联反应、不对称去芳构化和分子内区域选择性氮杂Michael加成等反应由化合物10和11合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

中间体8的合成（Scheme 1和Table 1）：

基于逆合成分析，化合物11和12在LiHMDS和TBAF条件下发生偶联反应，经两步得到化合物13。作者尝试利用CBS还原和Noyori报道的方法对化合物13进行不对称还原，但产率和ee值均较低。于是作者另辟蹊径，先利用NaBH₄将化合物13还原得到消旋体14，然后通过动力学拆分以99%的ee值得到化合物(-)-14，并用TIPSCl保护羟基得到化合物17。接着，17经臭氧裂解和NaBH₄还原得到化合物18，再经过MsCl保护和NaN₃处理，以两步92%的产率得到化合物19。在Staudinger条件下，19中的叠氮基被还原成氨基，用Boc基团保护，再脱除MOM基团得到化合物20。然后，作者用PIDA处理化合物20，经过中间体TS-1得到单一非对映异构体21，成功实现去芳构化。化合物21在HCO₂Na和Pd(PPh₃)₄的条件下得到脱卤化合物9。

最后，作者对如何实现化合物9的区域选择性氮杂Michael加成进行了一系列条件筛选（Table 1）。经过对反应催化剂、溶剂、当量和温度的筛选，作者发现以叔丁醇钾为催化剂，THF/HMPA=9:1为反应溶剂时，能以高产率得到四环化合物8。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

(-)-Metaphanine（5）和(+)-Stephadiamine（6）的合成（Scheme 2）：

完成四环的构建后，作者利用Davis氧化反应成功在化合物8的羰基α位引入羟基得到化合物25，其经DMP氧化得到化合物26；26在酸性条件下脱除TIPS基团保护并得到半缩醛27。接下来，将化合物27的双键通过H₂还原得到化合物28；28在酸性条件下脱Boc保护，并在HCHO和NaBH₃CN处理后发生还原甲基化反应得到(-)-metaphanine（5）。最后，作者将5用氨的甲醇溶液处理以高产率得到目标化合物(+)-stephadiamine（6）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：作者受(+)-stephadiamine的生物合成途径启发，提出以氮杂二苯乙醇酸重排为关键步骤的合成策略，成功实现了 (−)-metaphanine和(+)-stephadiamine的不对称全合成。该合成策略高效简洁且具有借鉴意义。

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