【有机】JACS：可见光三重态光敏化促进的分子间交叉[2+2]环加成反应

氧杂环丁烷作为偕二甲基和羰基的生物电子等排体，被广泛用于改善某些药物分子存在的溶解度低、代谢快等问题（Figure 1A）。由氧杂环丁烷衍生的氧杂螺[3.3]庚烷具有独特的结构，同样广泛存在于各类先导化合物或临床药物中（Figure 1B）。因此，如何实现高效快速地合成氧杂螺[3.3]庚烷一直是研究重点。

[2+2]环加成是构建四元环最直接和原子经济性的方法。其中，光照条件驱动的[2+2]环加成反应发展较早，已广泛地应用到有机合成中。1963年，Schenck团队报道了噻吩与3,4-二甲基呋喃-2,5-二酮在二苯甲酮在光照条件下发生分子间交叉[2+2]环加成。此后，Bach课题组和Yoon课题组陆续报道了分子间或分子内的不对称交叉[2+2]环加成，并对反应条件进行了优化（Scheme 1A）。但这些反应均存在区域选择性差或底物范围有限的问题。近日，美国普林斯顿大学的Robert R. Knowles教授课题组和百时美施贵宝的Fedor Romanov-Michailidis团队合作，报道了通过可见光驱动的分子间交叉[2+2]环加成反应快速构建氧杂螺[3.3]庚烷（Scheme 1B）。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c01173）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于课题组先前对可见光促进的[2+2]环加成反应的研究，作者发现亚苄基氧杂环丁烷（1a）与甲基乙烯基酮（2a）在Ir(III)催化和光照条件下得到[2+2]环加成产物。虽然其对映选择性难以控制，但对后续的进一步研究具有启发性（Scheme 2）。受此启发，作者选择4-氯亚苄基氧杂环丁烷（1b）和甲基乙烯基酮（2a）作为反应底物，对光敏剂与溶剂进行了筛选（Table 1）。作者发现将溶剂由甲苯替换成乙腈时，反应产率和产物d.r.值显著提高。随后，作者比较了不同光敏剂的反应活性，结果表明光敏剂[Ir-6]的反应活性最高，产率高达92%，d.r.值可达1.5:1。作者还发现反应产率和光敏剂的三线态能级密切相关，当光敏剂的三线态能级（E_T）低于60 kcal/mol时，目标产物的产率极低。经过筛选，作者确定了光敏剂为[Ir-6]（2.5 mol％）、溶剂为t-BuCN和蓝光LEDs照射的反应条件，并以92％的产率得到[2+2]环加成产物3b。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，作者考察了亚芳基底物的兼容性。首先，作者探讨了取代苯环的适用范围（Scheme 3A）。各种吸电子基和给电子基取代芳基底物均可与2a发生[2+2]环加成反应，以较高的产率和优异的选择性得到相应的2-氧杂螺[3.3]庚烷产物3。此外，该反应还能耐受芳香杂环底物（3n-3u），以82%-88%的分离产率得到目标产物（Scheme 3B, C）。作者还发现该反应同样适用于环外亚芳基N-Boc氮杂环丁烷（3v-3w）和环丁烷底物（3x-3y），均以较高产率分别得到2-氮杂螺[3.3]庚烷和螺[3.3]庚烷（Scheme 3D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者筛选了缺电子烯烃的适用范围（Scheme 4）。该反应可以兼容带有不同吸电子基团的烯烃，如酯（3z、3aa）、酰胺（3ab、3ac）、Weinreb酰胺（3ad）、氰基（3ae）、未保护羧基（3af）、砜（3ag）以及硼酸酯（3aj），并以较高的产率（64%-90%）得到2-氧杂螺[3.3]庚烷。此外，该反应也能够兼容多取代烯烃，如α-甲基取代丙烯酸酯（3ah）、乙烯基硼酸酯（3ak）和N-甲基马来酰亚胺（3ai）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者对2-氧杂螺[3.3]庚烷的衍生化进行了研究（Scheme 5）。首先，产物3n经差向异构化和Wittig反应得到产物5n（Scheme 5A）；产物3k可以在不同碱性条件下发生差向异构化，得到单一异构体（Scheme 5B）。而单一异构体在不同条件下可以得到不同产物，比如3z经水解和Curtius重排后可以得到环丁胺（Scheme 5C），3o经 差向异构化和Ru催化呋喃环氧化裂解得到二酰化2-氧杂螺[3.3]庚烷（Scheme 5D）。此外，Weinreb酰胺取代的2-氧杂螺[3.3]庚烷3ad在经还原和异构化后可得到因稳定性和易发生聚合而无法直接由[2+2]环加成合成的化合物5e（Scheme 5E）。硼酸酯取代的2-氧杂螺[3.3]庚烷还可与不同片段发生偶联反应，制备药物结构片段（Scheme 5F, G, H）。衍生化研究说明了2-氧杂螺[3.3]庚烷产物可以作为中间体来合成其他结构，进一步证明了该合成方法的实用价值。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者利用光化学、光谱技术和DFT计算研究反应机理（Table 2）。首先，对比β,β-取代基和环大小后，作者发现只有四元环取代底物适用于该反应。然后，作者利用循环伏安法探讨氧化还原机理的可行性，通过计算底物的氧化电位和光敏剂的三线态能级，发现[2+2]环加成反应过程应是能量转移而不是电子转移。最后，作者利用稳态Stern−Volmer发光淬灭实验研究选择性淬灭机理的可能性。对比几个化合物的发光淬灭能力，作者发现底物的淬灭能力与底物中取代基的扭转张力相关，将取代基替换成五元环或四元环时，其发光淬灭能力显著提高。其中化合物9虽然有较高的发光淬灭活性，但其反应产率仅为13%，说明反应产率与底物的发光淬灭能力并无直接相关性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者还利用交叉实验验证了反应的可逆性（Scheme 6）。将四元环底物、亚苄基环丁烷和二甲基苯乙烯底物分别与丙烯酸叔丁酯在最优条件下反应，并未观察到有任何的交叉底物生成，证明了该反应是不可逆的。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述研究，作者提出机理假设（Scheme 7）。首先，可见光激活Ir(III)光敏剂生成激发态复合物，其通过能量转移敏化亚苄基氧杂环丁烷底物。而活化的1,2-三线态苯乙烯底物（³[1]）与缺电子烯烃发生C-C偶联得到1,4-单线态双自由基，随后发生C-C偶联得到[2+2]环加成产物3。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：作者报道了可见光驱动的分子间交叉[2+2]环加成反应，可用于快速构建多取代的2-氧杂螺[3.3]庚烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷和螺[3.3]庚烷等结构片段。该反应条件温和、官能团兼容性好以及区域选择性高，且产物可通过简单反应衍生为其他常见的官能团，在药物化学和有机合成中具有实用性。

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