【有机】Angew：手性磷酸催化的N-芳基吲哚的高度对映选择性Pictet-Spengler环化反应

通过促进底物和催化剂之间的非共价相互作用，不对称催化已成为制备具有立体轴的手性分子的有效工具。近年来研究人员已经报道了许多控制C-C键轴手性的策略。尽管含氮杂环化合物是生物活性分子中常见的骨架，但是联芳基化合物中C-N手性轴的构建方法仍相对较少。

最近，基于底物和环化产物的旋转能垒差异，中国科学技术大学顾振华课题组利用动态动力学拆分策略发展了钯催化的分子内C-H环化反应，构建了多种轴手性的吲哚化合物（Figure 1d）。江苏师范大学石枫课题组报道了手性磷酸催化的3,3′-双吲哚骨架阻旋选择性的C-2官能化反应（Figure 1e）。近日，韩国西江大学Yongseok Kwon课题组利用同样的动力学拆分策略，发展了手性磷酸催化的N-芳基吲哚的高度对映选择性Pictet-Spengler环化反应，制备了多种轴手性的N-芳基四氢-β-咔啉衍生物（Figure 1f）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202100363）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

起初，作者设计了模型底物1a，骨架中的偕二甲基基团经Thorpe-Ingold效应能够促进转化（Table 1）。在催化剂P1存在下，1a与多聚甲醛在甲苯中室温下反应，可以较高的收率得到四氢-β-咔啉2a，尽管其对映选择性较低（entry 1）。令人高兴的是，将底物换成苄氨基取代的1b后，反应的选择性提高至87% ee。接着作者考察了连有不同取代基的手性磷酸催化剂，发现在连有2,4,6-环己基苯基取代基的催化剂P9催化下，反应以最高的对映选择性得到产物2b，收率为99%，ee值为96%。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

获得最佳反应条件后，作者考察了底物的适用范围（Table 2）。二苄基取代的底物1c仅以26%的收率得到环化产物2c，而连有甲胺基和酰胺基的底物（1d-1f）则是兼容的。向苄胺邻位引入甲基会导致轴手性选择性降低，这可能是由于甲基不利于P9的空间排斥作用。在其他位置引入给电子基或者吸电子基都是可行的，反应以较好的收率和对映选择性得到目标产物（2h-2k）。环己基或者氢原子替换甲基的色胺也能顺利环化，形成2m和2n（ee值分别为96%和94%）。此外，甲氧基和氯代吲哚同样适用于该催化体系，高效地制备了环化产物2o和2p，且具有优异的对映选择性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接着，作者致力于研究同时控制产物的立体中心和立体轴。作者希望使用取代的醛构建该骨架中的立体构型。带有吸电子基团的苯甲醛可以反应得到环化产物2q-2v，且对映选择性中等至优异（Table 3）。对位连有三氟甲基、氰基、酯基和硝基的苯甲醛都是兼容的。苯甲酰胺取代的底物1e与连有吸电子基的醛以优异的收率得到产物2u和2v，尽管2u的非对映选择性略低（dr=4:1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

根据以上实验结果，作者提出了一个可能的反应机理（Figure 2）。底物和多聚甲醛经缩合形成动态平衡的亚胺中间体I和ent-I。作者发现在没有催化剂的情况下，1b和ent-I可以分别转化为2b和ent-2b。催化剂P9可以通过亚胺-磷酸根离子对的形成以及氨基与磷酸根平衡离子的相互作用来促进I的环化。这种相互作用可以诱导产物中的相对立体构型，其中亚胺离子可以接近同一平面上的苄氨基。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

鉴于β-咔啉衍生物优异的生物活性，作者继续评估了2的抗肿瘤增殖活性。作者首先对多种外消旋的化合物2进行了测试，发现2o的外消旋混合物表现出良好的生物学活性，其IC₅₀值约为2 μM。作者进一步考察了2o的对映体，发现轴手性的ent-2o相比于2o其抗增殖活性提升了2~3倍。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：作者利用动态动力学拆分策略实现了CPA催化的N-芳基吲哚的高阻旋选择性的Pictet-Spengler环化反应。该方法以较高的收率和优异的对映选择性得到了含手性C-N轴的N-芳基四氢-β-咔啉衍生物。当苯甲醛作为底物时，该体系能够控制反应的位ent-I点和轴向立体选择性，并且有效地获得更复杂的手性分子。新合成的四氢-β-咔啉化合物表现潜在的抗增殖活性，这为发现新型的药物奠定了基础。

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