【人物与科研】北大杨震团队：可见光催化形式[2+2]/retro-Mannich反应构建cyclohepta[b]indole

导语

天然产物是与人类共同进化的产物，是保持生物圈内动植物共同存在的物质基础。天然产物具有的结构多样性、重要的生物学活性、它们间的构效关系代表了天然产物在药物研发中的特殊地位。因此，天然产物必定在生命科学和新药研发中扮演着重要的角色。全碳季碳手性中心广泛存在于复杂天然产物，具有重要的结构和功能意义。立体选择性构筑高空间位阻的全碳季碳、甚至连续季碳是有机合成的重点和难点。北京大学杨震课题组致力于连续季碳手性中心的构筑以及复杂天然产物全合成工作（Nat. Prod. Rep. 2015, 32, 1584; Acc. Chem. Res. 2019, 52, 480; Catalysts, 2020, 10, 1199），近日，该课题组取得了新突破（Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.202101104）。

杨震教授简介

杨震，博士毕业于香港中文大学，师从著名有机化学家黄乃正院士，于1992年至1995年，在The Scripps Research Institute从事博士后研究，合作导师为美国国家科学院院士K. C. Nicolaou教授，在此期间完成了复杂天然抗癌药物紫杉醇（Taxol）的首次全合成研究。杨震老师于2001年回到北京大学任特聘教授，现任北京大学深圳研究生院常务副院长、化学生物学与生物技术学院院长。杨震教授在Nature及其子刊、JACS、Angew. Chem. Int. Ed.等高水平杂志发表论文200余篇，获得的主要奖项包括：“周维善”合成创新奖（2013）、深圳市自然科学一等奖（2013）、云南省自然科学特等奖（2014）、广东省自然科学一等奖（2014）、鹏城杰出人才奖（2015）、国家自然科学二等奖（2016）、深圳市市长奖（2017）、重庆市自然科学一等奖（2018）等。

杨震教授课题组简介

杨震课题组围绕着具有重要活性的复杂天然产物开展全合成研究，致力于发展高效、新颖的合成方法学并应用于具有生物活性的复杂天然产物和小分子化合物的全合成，从而为后续的生物医学研究与新药研发提供研究基础。课题组研究方向包括：（a）新颖的合成方法学；（b）天然产物全合成；（c）化学基因组学。

前沿科研成果

可见光催化形式[2+2]/retro-Mannich反应构建cyclohepta[b]indole结构

C-3位为全碳季碳手性中心的cyclohepta[b]indole结构，广泛存在于具有生物活性的复杂天然产物，具有重要的医药和化学研究价值。吲哚去芳构化是一种简便的快速构建吲哚衍生物的合成方法。[2+2]环加成反应能一次构筑最多四个连续手性中心，是一种构建连续手性中心的高效方案。可见光催化的吲哚去芳构化的[2+2]环加成反应近来受到广泛关注，但目前报道的该类反应均依赖于吲哚片段与光催化剂的能量转移过程。杨震课题组发展了一种由FCNIrpic氧化烯胺酮基团诱导启动的形式[2+2]/retro-Mannich反应、完成了吲哚去芳构化并立体选择性地构建了cyclohepta[b]indole结构。

图1 相关天然产物及本合成方案

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

通过研究底物片段的荧光淬灭效应，作者发现，仅烯胺酮片段能有效淬灭催化剂的荧光，之后对比可见光催化和紫外光催化的反应结果，发现虽然化合物20可与激发态光催化剂作用，但不能产生紫外光催化的环加成产物，由此判定反应历经烯胺酮片段的电子转移历程，并由相关氧化还原电位确认该历程的可行性。

图2 反应机理研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，结合计算化学，作者验证了底物被光氧化剂单电子氧化时，自旋密度主要分布于底物中的氧化烯胺酮片段上，通过考察多种质子化状态下的反应路径，发现中性分子势能面上的retro-Mannich反应在中性溶液中的活化能较高，难以发生；相反，自由基阳离子状态对应的势能面上，retro-Mannich反应仅需2 kcal/mol的活化能即可发生，并可经后续过程得到产物。

图3 计算化学研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该工作为吲哚去芳构化构建cyclohepta[b]indole结构提供了新的思路，其研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202101104），论文作者为：Xin-Peng Mu, Yuan-He Li, Nan Zheng, Jian-Yu Long, Si-Jia Chen, Bing-Yan Liu, Chun-Bo Zhao, Zhen Yang*，该工作得到了国家自然科学基金委的资助。

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关于人物与科研

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