【人物与科研】安徽师范大学何心伟/商永嘉课题组：铜催化的加成/环化/水解串联反应合成12-苯甲酰甲基-11H-苯并[b]氧杂蒽酮

导语

氧杂蒽酮特别是苯并氧杂蒽酮类化合物作为重要的含氧杂环骨架广泛存在于天然产物、活性药物分子及材料科学中。传统构建氧杂蒽酮骨架的方法由于实验条件苛刻、底物范围窄等而限制了其应用。邻炔亚甲基苯醌（o-AQMs）是一类含有多反应位点的高活性有机中间体，常应用于含氧杂环骨架的高效构筑，受到有机化学工作者的广泛关注。近日，安徽师范大学何心伟/商永嘉教授课题组以邻羟基苯丙炔胺类化合物作为o-AQMs的前体底物，醋酸铜催化下实现2-羟基-1,4-萘醌对o-AQMs的1,4-共轭加成/分子内环化/水解串联反应，发展了一种结构新颖的12-苯甲酰甲基-11H-苯并[b]氧杂蒽酮类化合物的合成新方法。相关研究成果近期发表于The Journal of Organic Chemistry （DOI: 10.1021/acs.joc.0c03029）。

何心伟/商永嘉课题组简介

何心伟和商永嘉教授课题组主要从事有机合成方法学研究，侧重发展基于高活性合成中间体的新反应开发、杂环化合物的精准合成等。近年来主要开展了基于多反应中心重氮化合物和活性中间体邻炔亚甲基苯醌的化学反应性及其化学转化研究，发展了结构多样性的官能化含氮、含氧杂环化合物的合成新策略。

何心伟副教授简介

何心伟，安徽师范大学副教授，硕士生导师。2018年-2019年在香港中文大学做访问学者，合作导师为Kwong Fuk Yee教授。近几年的研究成果主要集中于多反应位点活性中间体o-AQMs的化学反应性/化学转化研究及其在官能化含氧杂环化合物合成中的应用，相关研究结果已在Org. Lett., Chem. Commun., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Org. Biomol. Chem.等国际刊物发表SCI论文10余篇。2017年荣获安徽省自然科学奖三等奖，主持安徽省自然科学基金2项。

商永嘉教授简介

商永嘉，安徽师范大学教授，博士生导师。先后获得教育部新世纪优秀人才、安徽省学术和技术带头人、安徽省高校中青年学科带头人培养对象、安徽省高校中青年优秀骨干教师等人才称号。长期致力于基于多反应位点活性中间体的反应性及其化学转化研究，发展了多种结构新颖的含氮、含氧杂环化合物的合成新方法。近年来以通讯作者在Org. Lett., Chem. Commun., Adv. Synth. Catal., Org. Chem. Front., J. Org. Chem.等期刊上发表研究论文70余篇，2017年和2019年获安徽省科学技术奖三等奖，2010年获安徽优秀青年科技创新奖。

前沿科研成果

铜催化的加成/环化/水解串联反应合成12-苯甲酰甲基-11H-苯并[b]氧杂蒽酮类化合物

苯并氧杂蒽酮广泛存在于天然产物、医药及材料分子骨架中，被认为是具有重要药用价值的结构单元，一直被应用于很多重要的研究领域。因此，发展高效构建氧杂蒽酮杂环骨架的合成新方法引起了合成化学工作者的广泛关注。近年来发展的基于β-萘酚、2-羟基-1,4-萘醌与醛类化合物的三组分反应成为该类化合物高效合成的新策略，然而该方法往往仅限于芳香醛类底物，且需使用特定的催化剂体系（如H₃PO₄/Al₂O₃, Fe₃O₄@SiO₂-SO₃H NPs, sulfonic acid functionalized silica, carboxylated multiwall carbon nanotubes等），因而限制了其应用。近日，安徽师范大学何心伟/商永嘉教授课题组以廉价易得的醋酸铜作为催化剂，实现温和条件下邻羟基苯丙炔胺类化合物与2-羟基-1,4-萘醌的“一锅”串联反应，发展了12-苯甲酰甲基-11H-苯并[b]氧杂蒽酮类化合物的合成新方法（图1）。相关成果发表于J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.0c03029。

图1. 氧杂蒽酮类衍生物的串联反应合成

（来源：J. Org. Chem.）

作者首先以苯丙炔胺1a与2-羟基-1,4-萘醌2a为模板反应对实验条件进行了优化，主要考察了催化剂及其用量、溶剂和温度对反应的影响。结果表明，以Cu(OAc)₂（20 mol%）为催化剂，在乙腈溶剂中100 ℃下反应2小时，目标产物的产率最高达到80%。

随后在最优反应条件下，作者对苯丙炔胺类化合物进行了普适性探究（图2）。结果显示，苯丙炔胺炔基对位苯环或羟基对位苯环上连有各种取代基（供电子基或者吸电子基）时，反应均能以70-88%的收率获得目标产物。同样地，苯丙炔胺羟基的邻对位连有两个大位阻的叔丁基、在炔基苯环对位上连有取代苯环以及炔基上连有芳杂环（如噻唑基）时，反应也分别能以82%、73%和71%的收率获得目标产物。值得一提的是，作者在标准实验条件下尝试了克级反应，目标产物3na也能以70%（1.15 g）的产率分离得到，进一步展现了该反应的实用性。

图 2. 苯丙炔胺类化合物的普适性探究

（来源：J. Org. Chem.）

接下来，作者进一步探究了2-羟基-1,4-萘醌的适用性（图3）。中等强度的供电子基（-Me, -OMe）或吸电子基（-Cl, -Br）取代2-羟基-1,4-萘醌均能与各种苯丙炔胺类化合物进行反应，并以良好以上收率得到相应的产物。遗憾的是，当2-羟基-1,4-萘醌底物中连有强吸电子基（-NO₂）时，该反应不能发生。

图 3. 2-羟基-1,4-萘醌的底物范围

（来源：J. Org. Chem.）

最后，为了研究该反应的机理，作者进行了系列控制实验（图4）。首先为了揭示苯丙炔胺底物中各种官能团的作用，分别以不含炔基或羟基的底物与2-羟基-1,4-萘醌在标准条件下进行反应，该反应均不能发生。然后以去掉羟基的1,4-萘醌与苯丙炔胺进行反应，结果也未能得到预期的产物。同时在反应体系中加入氘水，分离得到的产物核磁谱图显示目标产物结构中的亚甲基被氘代了，说明产物d₂-3na中亚甲基上的氢均来自氘水中。

图 4. 控制实验

（来源：J. Org. Chem.）

基于控制实验和已有文献报道，作者以产物3aa的形成为例提出了可能的反应机理（图 5）。首先，苯丙炔胺1a中的氮原子和炔基与路易斯酸Cu(OAc)₂配位得到中间体A，并迅速转变为碳正离子中间体B或C，随后脱质子化得到活性中间体炔基邻甲基苯醌D（o-AQM）。接着，2-羟基-1,4-萘醌2a在碱作用下与路易斯酸配位形成具有较高亲核性的中间体E。E随后与中间体D发生1,4-共轭加成得到中间体F，进而通过分子内亲核加成得到中间体G，并发生脱水消除反应得到中间体H。H进一步经水解和质子化反应得到中间体J，最后，J发生烯醇-酮式互变异构得到最终产物3aa。

图 5. 可能的催化反应机理

（来源：J. Org. Chem.）

综上，作者发展了铜催化的基于活性中间体o-AQMs与2-羟基-1,4-萘醌的1,4-共轭加成/分子内环化/水解串联反应，发展了一种新颖、高效的合成12-苯甲酰甲基-11H-苯并[b]氧杂蒽酮类化合物的新方法。该反应可利用简单易得的原料实现一步快速构建三个新化学键和一个杂环，且具有良好的官能团兼容性，为苯并氧杂蒽酮类化合物的合成提供了一种新思路。相关研究成果发表于J. Org. Chem. （DOI: 10.1021/acs.joc.0c03029），研究工作实验部分由硕士生尹珍珍同学完成，并得到国家自然科学基金（21772001）和安徽省自然科学基金（1808085MB41）项目的资金支持。

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