【人物与科研】上海有机所刘国生研究员课题组：钯催化端烯的不对称二乙酰氧化反应研究

导语

手性1,2-二醇广泛存在于天然产物以及药物中，并且是合成化学中的重要中间体。烯烃的不对称双氧化反应是合成此类化合物最直接高效的方法。目前，大量的文献报道活性烯烃以及多取代非活性烯烃的不对称双氧化能够得到优秀的对映选择性，而对于普通烯烃特别是单取代的非活性端烯却难以得到高对映选择性。近日，上海有机所的刘国生研究员课题组通过设计全新的手性吡啶-噁唑啉（Pyox）配体实现了钯催化的非活性端烯的不对称二乙酰氧化反应。相关成果于近期在线发表于Nature Catalysis（Nat. Cat. 2021, 4, 172-179. DOI: 10.1038/s41929-021-00574-5）。

图1. 钯催化的端烯不对称二乙酰氧化反应

（来源：Nature Catalysis）

刘国生课题组简介

刘国生研究员课题组长期以来从事烯烃的高效转化研究，尤其是烯烃的双官能团化研究（Acc. Chem. Res. 2016, 49, 2413）。近些年重点致力于非活性烯烃的不对称双官能团化反应研究。

刘国生研究员简介

刘国生，中国科学院上海有机化学研究所研究员、金属有机化学国家重点实验室副主任、博士生导师、课题组长。1995年南京理工大学本科毕业，1999年中科院大连化物所硕士毕业，2002年在中科院上海有机所获博士学位，随后分别在美国Lehigh大学、Wisconsin-Madison大学进行博士后研究。2007年在上海有机所开展独立研究工作。独立工作以来已在Science、Nature、Nature Catalysis、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem.等国际著名刊物上发表通讯作者论文100余篇。先后获第一届均相催化青年奖（2011）、国家杰出青年基金（2012）、Asian Core Program Lectureship Award（Japan and Sigapore, 2012），Thieme Chemistry Journal Award （2012），科技部中青年科技创新领军人才（2016），上海市优秀学术带头人（2017），上海市领军人才（2017），中国化学会-巴斯夫青年知识创新奖（2017），国家万人计划科技创新领军人才计划（2017），Friedrich Wilhelm Bessel Research Award（2019）、上海市自然科学奖一等奖（第一完成人，2019）等。

前沿科研成果

钯催化端烯的不对称二乙酰氧化反应研究

手性1,2-二醇作为一类重要的结构单元广泛存在于生物活性分子中，并且是合成化学中重要的合成中间体。Sharpless发展的锇催化的不对称双羟化反应是目前应用最为广泛的合成此类化合物的方法，同时烯烃的手性环氧化也是重要的间接合成手性1,2-二醇化合物的方法。目前，活性烯烃以及多取代非活性烯烃的不对称双氧化能够通过上述反应得到优秀的对映选择性，而对于普通烯烃特别是单取代的非活性端烯却难以实现高选择性手性控制。原因在于小位阻的非活性烯烃（例如丙烯，1-丁烯）不具有导向基团，并且其较小的位阻使得这类分子的潜手性面难以被手性催化剂识别。但简单烯烃（如C3-C10）是非常重要的基础化工产品，其高附加值转化具有非常重要的意义（图2）。

图2. 烯烃的不对称双氧化

（来源：Nature Catalysis）

课题组近些年重点探索了非活性烯烃的不对称双官能团化，发现在Pyox配体中的吡啶C-6位引入大位阻基团可以调高钯催化剂的亲电性，由此发展了基于Pd(IV)化学的烯烃分子内不对称胺化等新反应（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7415；Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 2392；2020, 59, 2735；2020, 59, 17239）。在此基础上，他们首次将该钯催化体系用于探索末端烯烃的不对称双氧化反应的研究，利用PhI(OAc)₂作为氧化剂实现Pd(II/IV)的催化循环；但该反应存在的如下难题：中性钯催化剂（如Pd(OAc)₂）由于其低催化活性无法实现烯烃的氧钯化，而高活性的阳离子钯催化剂由于其强路易斯酸性能活化PhI(OAc)₂，引发三价碘参与的背景反应；受该矛盾问题困扰，钯催化烯烃的不对称双氧化反应研究一直没有进展。该课题组通过对手性Pyox配体进行修饰，完美地解决了这个问题：在Pyox配体中的吡啶C-6位引入一个位阻适中的基团来提高Pd(OAc)₂的催化活性，实现烯烃的分子间氧钯化过程，从而避免阳离子钯的使用，消除了三价碘的背景反应；Pyox中手性噁唑啉可以实现反应的对映选择性控制。课题组设计了一系列吡啶C-6位含有取代基的Pyox配体，通过条件筛选发现，在Pyox配体中吡啶C-6位引入丙基（L5）能够得到最优的结果（84% yield, 92% ee）（图3）。

图3. 钯催化烯烃的不对称双氧化

（来源：Nature Catalysis）

该反应体系具有非常宽广的底物普适性和官能团兼容性，对于各种简单的烯烃和取代的烯烃都可以得到非常高的对映体选择性。值得注意的是，最简单的丙烯和1-丁烯能够分别以94%和95%的ee值得到双氧化产物，与经典的Sharpless双羟化（分别为49%和72% ee）形成互补。同时，该方法还可以用于药物及天然产物的后期修饰（图4）。此外，对于分子内多烯烃底物，该体系显示出对单取代非活性端烯的专一性双氧化，为多烯烃化合物的高区域选择性双氧化提供了一个有效的方法（图5a）。

图4. 钯催化烯烃的不对称双氧化

（来源：Nature Catalysis）

随后，课题组对反应的实用性进行了研究。反应对双烯底物有很好的反应性，后续的转化能够得到有用的合成中间体（图5b）。该反应可以扩大到10 mmol级，将钯催化剂的量降至5 mol%时可以通过简单的一锅法得到手性1,2-二醇(S)-11’，产率和ee值保持稳定。得到的手性1,2-二醇产物(S)-11’和(R)-11’是药物合成的重要中间体（图5c）。

图5. 合成应用

（来源：Nature Catalysis）

接下来，课题组对反应的机理进行了研究。反应的机理研究表明，反应是以反式氧钯化启动，得到的R-Pd(II)L* (int-III)被PhI(OAc)₂氧化成高价的R-Pd(IV)L* (int-IV)，最后经过S_N2型还原消除得到双氧化产物（path a）；其中，由于配体的位阻作用，最后的还原消除是反应的决速步。

图6. 机理研究

（来源：Nature Catalysis）

这一成果近期发表在Nature Catalysis上（Nat. Cat. 2021, 4, 172-179. DOI: 10.1038/s41929-021-00574-5）。该论文作者为：Bing Tian, Pinhong Chen, Xuebing Leng, Guosheng Liu。上述研究工作得到了国家自然科学基金委，上海市科学技术委员会，中国科学院战略性先导科技专项（B类），中国科学院前沿科学重点研究计划，中国科学院青年创新促进会的资助。

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