【人物与科研】新乡医学院高庆贺课题组与安徽工业大学韩新亚课题组：基于氨基唑的烯化反应构建稠环嘧啶并应用于扎来普隆的合成

导语

嘧啶稠环分子骨架因具有良好的生物活性，被广泛应用于抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗癫痫、抗抑郁等新药研发。因此开发高效的稠环嘧啶的方法一直是有机合成领域中的热点。利用α-氨基唑与1,3-双亲电试剂的缩合反应是制备稠环嘧啶非常重要的方法。近日，新乡医学院高庆贺副教授和安徽工业大学韩新亚副教授两个课题组共同报道了α-氨基唑与三乙胺的氨基烯化反应，实现了与简单芳香醛的高效高选择性环化，构建了稠环嘧啶类化合物，该方法具有广泛的底物适用范围、优异的官能团兼容性、良好的区域选择性和温和的反应条件。除此之外，通过对反应的应用研究，得到了重要的临床镇静催眠药扎来普隆（Zaleplon），相关成果发表于Org. Lett.（Org. Lett. 2021, 23, 2664−2669）。

高庆贺副教授简介

高庆贺，博士，新乡医学院药学院副教授，硕士生导师。2016年毕业于华中师范大学，师从吴安心教授。同年就职于新乡医学院，2018年入选新乡医学院“太行青年学者”。先后主持国家和地方科研项目3项。以通讯作者或第一作者在Organic Letters、Organic Chemistry Frontiers、Advanced Synthesis & Catalysis、Journal of Organic Chemistry等高水平刊物发表学术论文20余篇。受邀参编国际著作1章，并获国家发明专利授权4项。

韩新亚副教授简介

韩新亚，博士，安徽工业大学化学与化工学院副教授，硕士生导师。主要从事药物分子设计与药物化学生物学研究，先后主持承担国家重点研发计划专项课题等国家级项目3项、安徽省重点研究与开发计划、安徽省自然科学基金面上等省部级项目3项。以通讯作者或第一作者在Journal of Chemical Information and Modeling、Journal of Agricultural and Food Chemistry、Organic Letters、European Journal of Medicinal Chemistry等高水平刊物发表学术论文15篇，获国家发明专利授权4项。

前沿科研成果

基于氨基唑的烯化反应构建稠环嘧啶

近年来，利用烷基叔胺中氮原子的富电子性，通过α-C−H键官能团化丰富了叔胺的结构多样性，由此衍生的交叉脱氢偶联反应已经成为有机合成反应中最为重要的反应类型之一。然而，相对于活泼的氮原子α-C−H键，在链状烷基叔胺中实现氮原子远程的惰性C−H键官能团化显然更为困难，对于链状烷基叔胺的α,β-C(sp³)−H键双官能化更是鲜有报道。作者首次发现：在合适的条件下，三乙胺通过与α‑氨基唑生成烯胺中间体能够实现α,β-C(sp³)−H键双官能团化，从而实现在NH₄I介导的需氧条件下高效高选择性环化构建唑并[1,5-a]嘧啶（图1）（Org. Lett. 2021, 23, 2664−2669）。

图1.（来源：Org. Lett.）

在确定了反应的最佳条件后，接着对底物的官能团兼容性进行了探究。各种芳香醛都能选择性转化为相应的吡唑并[1,5-a]嘧啶，并且杂芳基和脂烷基都兼容于这一反应。由于三乙胺所产生的亚胺离子和脂烷基醛的竞争使得7-脂烷基吡唑并[1,5-a]嘧啶的收率较低，但整体上，这些研究结果已经很好地证明了该反应的底物通用性（图2）。

图2. （来源：Org. Lett.）

随后，作者对α-氨基唑底物进行拓展。该反应体系表现了优异的官能团兼容性。3-氨基吡唑的4位含有酯基、酰胺、氰基等取代基的底物均能顺利地参与反应。研究发现，三丙胺也可以作为底物进行环化反应，得到相应的6位甲基化产物。作者又将这一方法应用于3-氨基三氮唑（图3）。

图3. （来源：Org. Lett.）

作者设计并实现了以三乙胺等为原料，三步高效合成临床使用的镇静催眠药扎来普隆（图4）。

图4. （来源：Org. Lett.）

作者最后提出以下可能机理：首先，NH₄I在加热条件下分解产生HI，进一步被氧化生成I₂。然后，Et₃N在I₂和DTBP的氧化下生成亚胺中间体B，随后通过与3-氨基吡唑发生亲核加成得到中间体C。再消除Et₂NH生成关键中间体烯胺D，其被苯甲醛快速捕获生成中间体F。其经历周环反应后发生氢和双键迁移，生成二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶H。最后，通过氧化芳构化转化为产物 4aa（图5）。

图5. （来源：Org. Lett.）

作者还报道了一例基于3-氨基吲唑与三乙胺的氨基烯化反应，构建多环嘧啶的研究（图6）（Org. Lett. 2019, 21, 6074−6078）。

图6. （来源：Org. Lett.）

总结：作者通过α-氨基唑与三乙胺的氨基烯化反应构建了一系列稠环嘧啶类化合物，该反应具有广泛的底物适用范围和良好的官能团兼容性，同时巧妙地避免了氨基与芳香醛的缩合反应，从而为5,6位未取代亚烯基片段的引入提供了新的策略，具有重要的应用价值。这些研究拓展了链状烷基叔胺的反应类型和应用范围，为链状烷基叔胺类化合物C−H键官能团化和多环化合物骨架的构建提供了全新的思路。上述研究工作主要得到了国家重点研发计划（2017YFE0118200）、安徽省重点研究与开发计划（201904b11020025）、安徽省自然科学基金面上（1908085MB35）、新乡医学院启动基金等项目的资助。

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