【人物与科研】郑州大学陈晓岚/於兵教授课题组：无金属可见光诱导的脱羧自由基加成/环化反应构筑酰化的杂环化合物
导语
酮类衍生物是一类非常重要的羰基化合物, 其通常被用作有机合成中的关键结构骨架。在农药、生物活性的天然产物及各类药物等有机分子中，也是最为常见的结构单元之一。因此，基于酮类化合物制备的研究受到了广泛关注, 其中酰基自由基反应无疑是一条非常高效的合成路线。目前基于高效生成酰基自由基的研究极大地促进了酰化反应的发展, 但是仍然存在反应条件苛刻、操作困难及底物范围窄等问题。从绿色化学的角度来看，开发一种高效、温和、通用、易于合成的酰化方法仍然是有机合成化学家们不断追求的研究内容与研究目标。近日，郑州大学陈晓岚/於兵教授课题组通过可见光诱导的脱羧自由基加成/环化反应，成功开发了一种无金属、通用且在室温下即可进行的杂环化合物的酰化反应（Scheme 1）。相关研究成果发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00655）。
Scheme 1. Synthesis of acylated heterocyclic derivatives
（来源：Org. Lett.）
陈晓岚/於兵课题组简介
陈晓岚/於兵课题组一直致力于绿色有机合成化学、有机杂原子化学方面的研究；迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc., Green Chem., Org. Lett., Chem. Comm., ChemSusChem, Org. Chem. Front., ACS Sustainable Chem. Eng.等国际知名期刊上发表论文多篇。
前沿科研成果
可见光诱导的脱羧自由基加成/环化反应构筑酰化的杂环化合物
首先，作者以N-甲基丙烯酰基-2-苯基苯并咪唑（1a）和α-酮酸（2a）为模板底物进行反应条件的优化，最终在最优条件下能以86%的收率得到目标产物3aa。在最佳反应条件下，作者考察了该反应的底物范围（Scheme 2）。作者发现：当含有不同取代α-酮酸作为酰基自由基前体时，脂肪链的酮酸（3ab, 3ac）相比芳香环取代的酮酸（3aa和3ad-3ai）其收率略低。接着，作者研究了各种N-取代的2-芳基苯并咪唑，其均能以良好的收率得到目标产物（3aj-3as）。特别当2-苯基-1-(2-苯基苯并咪唑-1-基)丙-2-烯-1-酮（1t）作为反应底物时，该反应仍能以70%的收率得到目标产物3at，表明在1z中直接与乙烯基相连的苯基基本上不会干扰该环化进程。此外，作者还研究了不同取代2-芳基吲哚和α-酮酸，这些底物均能顺利发生反应得到相应的目标产物（3ba-3bi）。其中，当三甲基丙酮酸作为酰基自由基前体时，得到了意料之外的产物3au和3bj。作者认为，在这个反应中原位生成的叔丁酰基自由基通过脱去羰基转化为更稳定的叔丁基自由基。值得一提的是，作者还尝试了克级制备反应，目标产物3aa同样取得了良好的收率，表明该反应有良好的应用前景。
Scheme 2. Synthesis of benzimidazo/indolo[2,1-a]isoquinolin-6(5H)-ones
（来源：Org. Lett.）
接下来，为了探索这种光催化体系的适用性，作者继续考察了以N-芳基丙酰胺、2-甲硫基芳炔酮作为反应底物，在N2保护下使用过氧苯甲酰（BPO）为氧化剂在乙腈（MeCN）中的反应，结果反应顺利发生并能以良好的收率得到相应3-酰基化的氮杂螺并[4.5]三烯酮（5a-5o）和硫杂黄酮（7a-7i）（Scheme 3）。
Scheme 3. Synthesis of aroylazaspiro[4.5]trienones and acylated thioflavones
（来源：Org. Lett.）
随后，作者进一步探索了该方法的适用性。令人欣喜的是，该方法能适用于构建多种杂环衍生物，如3-酰基喹喔啉酮、酰化的喹啉、异喹啉以及色满酮衍生物（Scheme 4）。此外，值得关注的是，该策略对活性基团苯酚基有较好的耐受性，并能得到一种可以调节红细胞生成和铁离子代谢的口服药类似物--罗沙司他。
Scheme 4. Preparation of acylated heterocyclic derivatives
（来源：Org. Lett.）
为了解该反应的重现性，作者评估了该酰化反应对环境变化的敏感度。通过对反应的浓度、温度、光照强度、氧气含量、反应规模以及水的含量变化进行探究，并与标准条件下的反应比较（Figure 1）。结果发现，光照强度和氧气含量对该反应产生了较大的不利影响。而反应浓度和温度等其他条件对反应的影响可忽略不计，表明该策略具有良好的重现性。
Figure 1. Radar diagram of sensitivity assessment
（来源：Org. Lett.）
为了了解该反应的机理，作者向模板反应体系中分别加入了自由基捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）和2,6-二叔丁基对甲苯酚（BHT），该反应被完全抑制，通过高分辨质谱（HRMS）可以捕获到苯甲酰基自由基与TEMPO偶联的产物（Scheme 5）。此外为了进一步深入了解反应机理作者进行了荧光淬灭和循环伏安法实验（Figure 2）。从荧光淬灭曲线可以看出，激发态的光敏剂4CzIPN可以被2a显著淬灭。从循环伏安图中可以看出，1a的半峰电位为1.73 V，2a的半峰电位为1.07 V，据相关文献报道4CzIPN的半峰电位为1.35 V，由此可证明激发态的4CzIPN*可以氧化2a发生淬灭，而不能氧化1a。
Scheme 5. Control experiments
（来源：Org. Lett.）
Figure 2. i） Luminescence quenching study; ii） Cyclic voltammetry of 1a and 2a in CH3CN.
（来源：Org. Lett.）
根据以上实验结果和文献报道，作者提出了可能的反应机理（Scheme 6）：首先，光催化剂4CzIPN在可见光照射下跃迁到激发态4CzIPN*，激发态的光催化剂4CzIPN*氧化2a得到苯甲酰基自由基4和4CzIPN•−，4CzIPN•−随后再被空气中的氧气氧化回到基态完成催化循环。而苯甲酰基自由基4则对1a进行自由基加成，得到自由基中间体5；中间体5发生分子内的自由基环化反应得到中间体6，其进一步被氧气氧化并快速脱去一分子质子得到目标产物3aa。
Scheme 6. Plausible reaction mechanism
（来源：Org. Lett.）
总结：郑州大学陈晓岚、於兵教授课题组开发了一种通用且无金属的可见光诱导脱羧酰基化策略来构建多种酰化杂环衍生物，该反应避免了传统的加热，碱和过渡金属试剂的使用。该成果近期以“Acyl Radicals from α-Keto Acids: Metal-Free Visible-Light-Promoted Acylation of Heterocycles”为题发表在Org. Lett. （DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00655）上，郑州大学为唯一通讯单位，硕士研究生朱虎林和博士研究生曾繁林为共同第一作者，陈晓岚教授、於兵教授为共同通讯作者。论文作者：Hu-Lin Zhu, Fan-Lin Zeng, Xiao-Lan Chen*, Kai Sun, Hao-Cong Li, Xiao-Ya Yuan, Ling-Bo Qu and Bing Yu*。该工作得到了国家自然科学基金面上项目、中原学者基金、河南省优秀青年基金、河南省高等学校重点科研项目及郑州大学专项基金的资助。
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