【人物与科研】中南大学阳华教授课题组：膦叶立德介导的选择性氟化反应合成一/二氟甲基芳烃

导语

含氟化合物被广泛应用于各种药物和农用化学品中。在合成化学中，简单可操作性地引入含氟原子是一项至关重要且充满挑战的工作。近日，中南大学阳华教授课题组利用膦叶立德的质子的酸性，在碱的调控下实现了一/二氟甲基芳烃的选择性构建。通过对反应过程的合理设计，叶立德可以在不同阶段被不同亲电试剂捕获，还可以快速构建各种各样的含氟芳烃衍生物。相关成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00457）。

图1：膦叶立德介导的选择性氟化反应合成一/二氟甲基芳烃

 （来源：Org. Lett.）

阳华教授课题组简介

阳华教授课题组自2011年成立以来，一直致力于有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用；在可见光催化烯烃官能团化、含氟杂环的构建以及不对称自催化体系等研究领域取得了诸多进展。迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Comm., Chem. Eur. J.等国际知名期刊上发表论文50余篇。课题组目前有博士生7名，研究生14名。

阳华教授简介

阳华教授，中南大学“升华学者”特聘教授、博士生导师、化学化工学院副院长。1998年获得四川大学有机化学专业硕士学位后，赴美留学深造，于2006年5月获美国西弗吉尼亚大学（West Virginia University）有机化学专业博士学位。同年6月，他转至美国俄勒冈州立大学（Oregon State University）开展博士后研究，从事天然产物和高活性手性药物分子的全合成以及有机催化研究工作。2011年回国后加入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，阳华教授一直致力于有机合成、不对称催化、可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作，主持国家自然科学基金，湖南省科技厅重点项目，参与多项美国NSF以及NIH的基金研究工作。研发出具有优异性能的有机催化剂“Hua Cat”，该成果广泛应用在手性分子的不对称合成中，并申请国际专利，通过精细化学品公司—— Sigma-Aldrich公司已实现商品化，在全球销售。近年来，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Comm., J. Org. Chem.等世界一流期刊上发表学术论文50余篇。

前沿科研成果

膦叶立德介导的选择性氟化反应合成一/二氟甲基芳烃

由于含氟基团的引入能改变化合物的溶解性、渗透性、新陈代谢和亲脂性，含氟芳烃化合物在制药业、放射性药物、农用化学品和材料等领域有广泛的应用。迄今为止，合成学家们已经做出了广泛而持久的努力来开发有效的策略来构建这些含氟芳烃类化合物。在众多含氟化合物的合成方法中，引入一/二氟甲基比引入三氟甲基更为罕见。因此，探索合成一/二氟甲基化芳烃类化合物的新方法，已经成为当下有机氟化学的研究热点。

磷鎓叶立德是一类非常容易获得的重要合成子，考虑到其电子特征和化学反应性，作者认为在苄基位置安装磷鎓叶立德会显著活化α-H，因此有望通过去质子化/亲电氟化合成含氟化合物。同时，去质子化的膦盐可被其它亲电试剂（如氘水、碘甲烷和醛）捕获，从而为广泛而有价值的含氟支架的合成提供了可能，继而为合成和药物化学搭建了通用平台。

图2：氟化反应设计思路（来源：Org. Lett.）

基于上述的设计，作者进行了反应的探索。作者通过条件筛选发现过量的固体碱叔丁醇钾和氟化试剂N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）能选择性地生成二氟甲基化芳烃。加入当量的强碱n-BuLi（1M in THF）在0 ℃下反应1 h即可高选择性地得到一氟甲基化产物，而将水解的碳酸钾水溶液换成碳酸钾氘水溶液，反应能合成高氘代率的氘代一氟甲基化产物，这无疑更加证明了该方法的兼容性和普适性。作者继续探索了一系列膦叶立德，充分证明了该方法的普适性。

图3：部分底物拓展

（来源：Org. Lett.）

此外，注意到该氟化方案的可调控性，作者设计了一系列反应序列以证明该方案的实用性和多功能性（图4）。首先，反应使用亲电试剂碘甲烷优先捕获去质子化的叶立德1a（图4a），可以在标准反应条件下进一步氟化，从而获得单氟亚甲基化合物5a。而氘代化合物5a’可以由CD₃I和D₂O来制备。另外，原位生成的氟化叶立德能与醛发生Wittig反应得到氟取代的苯乙烯6（图4b）。最后，作者以市售的苄溴为起始原料实现了克级规模的一锅法反应，以较高产率得到所需的一/二氟化产物（图4c和d），在合成上更具广泛的应用前景。

图4：程序化的氟化反应（来源：Org. Lett.）

总结：基于叶立德多样的反应特性，作者发展了一种新的可调控的氟化反应。该方法已被证明是高效且灵活的，可同时制备一系列有价值的一/二氟甲基芳烃化合物。通过使用氘水水解，还能快速合成新颖的氘代单氟化芳烃产物。此外，该策略可拓展至其它亲电试剂以实现各种有价值的转化，充分展示了该氟化反应的应用潜力。

该成果近期以“Phosphonium-Ylide-Mediated, Programmable Fluorination to Access Mono- and Di-fluoromethylarenes”为题发表在Org. Lett. （DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00457）上，中南大学为第一单位，博士研究生郑雨为第一作者，阳华教授、陈晓青教授、向皞月副教授为共同通讯作者。论文作者：Yu Zheng, Zhen-Zhen Xie, Xian-Chen He, Yan-Shan Chen, Wen-Shuo Cheng, Kai Chen, Hao-Yue Xiang,^* Xiao-Qing Chen^* and Hua Yang^*。该研究得到了国家自然科学基金（22078370, 22003077, 21776318, 72088101和81703365）、湖南省自然科学基金（2017JJ3401）和中南大学的资助。

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