【人物与科研】南京工业大学毛建友教授研究团队：钯催化2-吡啶甲基硅化物与芳基溴代物的脱质子交叉偶联反应

导语

有机硅化物作为一种重要的结构单元广泛应用于有机硅材料、农药、医药等领域，并且有机硅化物作为一种实用的有机原料广泛应用于许多交叉偶联反应，还可以配体形式应用于过渡金属配位化学；除此之外，含杂环有机硅化物一直是药物化学研究的热点。综上所述，含杂环有机硅烷的合成是科研工作者的热门研究方向之一。日前，南京工业大学毛建友教授研究团队发展了一种钯催化的2-吡啶甲基硅化物与芳基溴代物的脱质子交叉偶联反应。该反应条件温和、底物适用范围广，很大程度上促进了有机硅烷的发展。这一成果以“Palladium-Catalyzed Direct Arylation of 2-Pyridylmethyl Silanes with Aryl Bromides”为题发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00677）。

毛建友教授简介

毛建友，博士、南京工业大学先进化学制造研究院教授。2009年毕业于河北农业大学，获学士学位。2016年毕业于中国农业大学，获博士学位。2013-2015年就读于美国宾夕法尼亚大学，为联合培养博士。2015-2016年，博士后就读于美国宾夕法尼亚大学化学系（Upenn）。2016加入南京工业大学先进化学制造研究院。以第一作者或通讯作者身份在Nature Communications, Journal of American Chemical Society, Angewandte Chemie International Edition, Organic Letters等国际权威期刊发表论文30余篇。

前沿科研成果

钯催化2-吡啶甲基硅化物与芳基溴代物的脱质子交叉偶联反应

作者首先选择Pd(OAc)₂/Nixantphos作为催化剂，2-[(三甲基硅基)甲基]吡啶1a和溴苯2a作为反应原料（表1），THF（四氢呋喃）作为反应溶剂，在40 ℃下反应12小时，筛选了不同的碱（LiN(SiMe₃)₂、NaN(SiMe₃)₂、KN(SiMe₃)₂、LiO^tBu、NaO^tBu和KO^tBu）（表1，entries 1-6）。在筛选了六种碱之后，作者观察到LiN(SiMe₃)₂以76%的产率提供所需交叉偶联产物3aa （表1，entry 1）。其它碱，如NaN(SiMe₃)₂、KN(SiMe₃)₂对该反应的效果欠佳，产物的产率分别为68%和71%（表1，entry 2和entry 3）。相反，MO^tBu（M=Li、Na、K）的效果在该体系中较差（表1，entries 4-6）。此外，作者还筛选了Et₃N和DBU作为有机碱来促进该反应，但是反应仅有微量的交叉偶联产物（表1，entries 7-8）。接着，作者以LiN(SiMe₃)₂作为碱进一步研究溶剂对该反应的影响（表1，entries 9-12）。根据表一可以看出，溶剂甲苯得不到所需的交叉偶联产物（表1，entry 9），THF的效果优于其它醚类溶剂（表1，entry 1 vs 10−12）。为了提高3aa的产率，作者考察了温度对反应的影响，将温度从40 ℃升高到60 ℃对产率有较好的影响，反应能以96%的分离收率得到目标产物（表1，entry 13），进一步将温度从60 ℃升高至80 ℃时，反应收率降低到89%（表1，entry 14）。最终，该反应的最佳条件是2-[(三甲基硅基)甲基]吡啶（1a，1.0当量）、溴苯（2a，2.0当量）、LiN(SiMe₃)₂（3当量）、Pd(OAc)₂（4 mol%）、Nixantphos（6 mol%）、THF（0.2 M）在60 ℃下反应12小时。

表一 反应条件的优化

（来源：Organic Letters）

接下来，作者对反应的底物范围进行了考察（图一）。在优化的反应条件下，该反应适用于多种官能团化的芳基溴代物，得到底物范围广泛的芳基（2-吡啶基）-甲基硅烷衍生物3aa−3ar，产率为66−97%。溴苯2a可以生成交叉偶联产物3aa，分离产率为96%。含有电中性取代基以及给电子取代基的芳基溴化物，如4-Me、4-^tBu和4-Ph、4-OMe、4-SMe、4-NMe₂，表现出优异的反应性，以82−97%的产率得到3ab−3ag。此外，含有吸电子基团的底物，如4-氟溴苯2h和4-氯溴苯2i，也是合适的亲电试剂，能以优异的化学选择性得到相应的产物3ah−3ai。含有空间位阻的芳基溴化物，如2-溴甲苯2j和2,5-二甲基溴苯2k以及2,5-二甲氧基溴苯2l也可以应用于该反应中，得到3aj−3al，产率为76−93%。作者还发现间位取代的亲电试剂也适用于该反应，能以71-93%的产率得到目标产物3am−3ao。稠环化合物2p−2q也成功地进行了此转化，以81−97%的产率得到3ap−3aq。此外，杂环N-甲基-5-溴吲哚2r在标准条件下也是很好的原料，能以66%的产率得到目标产物3ar。

图一. 芳基溴代物一侧的底物拓展

（来源：Organic Letters）

接下来，作者将底物范围转向不同的硅烷。作者选择了溴苯和4-甲基溴苯作为反应原料来扩展硅化物一侧的底物。由图二可知，当使用三乙基硅烷1b时，反应可以顺利进行并得到相应的产物（3ba−3bb，88−90%产率）。与1b相比，三异丙基硅烷1c的反应性轻微降低，以79%的分离产率提供所需产物3cb。类似地，二甲基(正丙基)硅烷1d和二甲基(正丁基)硅烷1e经历所需的脱质子交叉偶联过程，以良好的产率得到相应的产物（3da、3db、3ea和3eb，83−85%产率），二甲基(叔丁基)硅烷1f是一种很好的底物，相应的产物3fa和3fb的产率大于90%。值得注意的是，具有空间位阻的硅烷，例如二甲基(2,3-二甲基丁烷-2-基)硅烷1g导致产率略微降低，以77%产率得到目标产物3gb。接着，作者在标准条件下，将硅烷的一个碳链延长，例如二甲基(正辛基)硅烷1h与溴苯和4-甲基溴苯反应，得到3ha和3hb，产率分别为89%和85%。此外，各种芳基取代的硅烷也是合适的亲电试剂，能以72-84%的产率生成相应产物3ia、3ib、3ja、3jb、3ka和3kb。作者继续探索吡啶环上的取代基团，发现取代的2-吡啶硅烷能以良好的产率得到相应产物（3la−3oa，74−94%产率）。遗憾的是，在标准条件下，含有烷基（1p）、简单苯基（1q）和其它杂环基团（1r）、3-和4-吡啶基（1s和1t）的硅化物只能以较低的产率得到目标产物。

图二. 硅烷一侧的底物拓展

（来源：Organic Letters）

总结：作者报道了第一例钯催化的2-吡啶甲基硅化物与芳基溴代物的脱质子交叉偶联反应，该反应条件温和、底物适用范围广，很大程度上促进了有机硅烷的发展。相关研究成果发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00677）。毛建友教授为通讯作者，2018级博士研究生林庭志为该论文第一作者。

最后，该课题组诚邀对有机化学感兴趣的硕士、博士以及博士后人员的加入，有兴趣的申请者请将本人简历发至[e-mail]，欢迎来信咨询和交流！

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