【有机】华东师大高栓虎课题组：(+)-Xestoquinone和(+)-adociaquinones A、B的高效不对称全合成

课题组简介

华东师范大学高栓虎课题组主要开展活性天然产物全合成及药物化学研究，近年来对halenaquinone类天然产物和呋喃甾体类天然产物进行了深入研究。相继实现(−)-xestosaprol N (5) and O (6)的首次不对称全合成(Org. Lett. 2018, 20, 732–735)和(−)-viridin (7)、(+)-nodulisporiviridin E (8)的高效不对称全合成(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16208–16212; Org. Chem. Front. 2020, 7, 109-112)。

图1 合成策略简介

（来源：Chem. Sci.）

图2 halenaquinone类天然产物和呋喃甾体类天然产物结构

（来源：Chem. Sci.）

前沿科研成果

(+)-Xestoquinone和(+)-adociaquinones A、B的高效不对称全合成

近期，该团队进一步完成halenaquinone类天然产物(+)-xestoquinone (6步17.9%)和(-)-xestoquinone (6步16.6%)以及(+)-adociaquinones A、B (7步15.0%)的不对称全合成，相关研究工作发表在RSC旗舰期刊Chemical Science上（chem. Sci., 2021, 12, 4747-4752；DOI: 10.1039/D0SC07089K），并入选2021 Chemical Science HOT Article Collection。

图3 逆合成分析

（来源：Chem. Sci.）

逆合成分析如图3所示，采取的关键反应包括：1) 利用Hayashi-Jørgensen催化剂，通过去对称化Michael加成反应，以高达97%的e.e.值构建B-C环和C-6位桥头季碳；2) 通过Ti(Oi-Pr)₄促进的PEDA/芳构化串联反应合成B-C-D-E四环骨架；3) 通过酸促进的呋喃环化构建呋喃A环；4) 利用后期缩合环化合成含牛磺酸片段的F环。

表1 条件筛选--合成C-6位为S型的烯酮12

（来源：Chem. Sci.）

该研究工作以消旋体13为关键原料，大量筛选去对称化Michael加成反应条件（表1和论文SI），合成PEDA反应前体烯酮12 (C-6位为S型)和12’ (C-6位为R型)。其中，合成烯酮12的最优反应条件：以0.2当量(R)-cat. I为催化剂，0.2当量醋酸作添加剂，0.1 M甲苯溶液，室温反应9小时。再加入1,3-丙二醇和三氟化硼乙醚，一锅法制备烯酮12 (表1，entry 12)。合成烯酮12’的最优反应条件：以(S)-cat. I为催化剂，0.1 M甲苯溶液，室温反应12小时。再加入1,3-丁二醇和三氟化硼乙醚，一锅法制备烯酮12’（见论文SI）。

高栓虎课题组发展了Ti(Oi-Pr)₄促进的PEDA反应 (Chem. Soc. Rev. 2018, 47, 7926-7953)，解决了此反应存在的反应性和选择性等难题，基于此，合成了一系列含全碳季碳的蒽醇类天然产物：oncocalyxone B (Nat. Commun. 2017, 8, 622)、mycoleptodiscin A (Chin. J. Chem . 2019, 37, 135-139)和一系列聚酮类抗生素 (CCS Chem. 2020, 2, 800-812)。近期，该团队进一步发展了Ti(Oi-Pr)₄促进的PEDA/芳构化串联反应(Org. Chem. Front. 2021, 8, 1143-1148)，合成了17个大位阻的多环萘酚化合物和18个大位阻的多环萘环化合物，包括天然产物garveatin C和exiguaquinol的核心骨架。基于PEDA/芳构化串联反应研究成果，以主要产物12a和12a’为亲双烯体，以芳醛11为双烯体前体，成功合成B-C-D-E四环化合物16a和16a’，相关PEDA反应条件筛选和反应历程见图4。

图4 利用PEDA合成B-C-D-E四环化合物

（来源：Chem. Sci.）

将化合物16a和16a’用DDQ进一步芳构化，合成四环核心骨架10a和10a’。通过对化合物10a进行单晶培养和解析，得出C-2、C-6、C-7位立体构型，其中10a的C-6位立体构型和(+)-xestoquinone一致，10a’的C-6位立体构型和(-)-xestoquinone一致。同时，通过逆推可以得出去对称化Michael加成反应产物14a和14a’的绝对构型。化合物10a和10a’通过氧气鼓泡氧化和酸促进的呋喃环化，大规模制备关键前体18和18’，其绝对构型可以通过X-单晶衍射分析确定。化合物18和18’在硝酸铈铵氧化下，转化为(+)-xestoquinone (2)和(-)-xestoquinone (2’)。利用仿生策略，(+)-xestoquinone和亚牛磺酸9发生缩合环化，转化成天然产物(+)-adociaquinone A (3)和(+)-adociaquinone B (4)。

图5 (+)-xestoquinone, (-)-xestoquinone (+)-adociaquinone A and B的全合成

（来源：Chem. Sci.）

综上所述，以消旋体13为关键原料，通过去对称化Michael加成反应、PEDA/芳构化串联反应、酸促进的呋喃环化以及后期缩合环化反应，成功实现(+)-xestoquinone、(-)-xestoquinone以及(+)-adociaquinones A、B的高效不对称全合成。该全合成研究工作，有助于对天然产物xestoquinone和adociaquinones A、B开展进一步的生物活性研究。

华东师范大学2017级博士生卢小龙和博士后邱远游为共同第一作者，高栓虎教授为通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金（21971068，21772044）、上海市学术带头人计划（18XD1401500）、上海市科委计划（18JC1411303）等项目的资助。

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