【人物与科研】华中师大吴安心团队和湖北师大徐程博士：基于喹啉类化合物开环的新反应构建苯并咪唑联丙烯醛

导语

含氮杂环化合物的开环是重要的反应类型，探索此类开环反应不仅能够为各种新颖分子结构的合成提供新途径，还能够揭示一些独特的反应机制，从而充分发掘氮杂环作为反应物在有机合成中的应用潜力。因此，氮杂环的开环反应吸引了化学工作者们持续的研究兴趣。目前尽管该方面的工作已取得了一定的进展，但已有开环反应的例证多数集中于高张力的三元、四元氮杂环以及较高反应活性的多氮杂环，而对于其它非张力驱动、非活泼类型氮杂环的开环反应的报道仍然较少。近日，华中师范大学吴安心教授研究团队和湖北师范大学徐程博士在实现喹啉类化合物的开环反应方面取得了新的突破。相关成果发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00486）。

吴安心教授课题组简介

课题组自2003年成立以来一直从事超分子化学和有机方法学研究。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简捷的合成新方法，实现活性天然产物的直接全合成；所开拓的I₂/DMSO组合试剂介导下基于原位捕获甲基酮构建杂环的反应系统被学界誉为是杂环反应工具箱，在有机合成领域得到广泛应用。近年来，课题组开展了自由基化学和金属化学的研究，并取得了阶段性成果。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文180余篇，包括J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Chem. Front., J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal., Chem. Eur. J.等国际知名期刊。课题组目前有在读博士生5名、硕士生7名。

吴安心教授简介

吴安心，华中师范大学博雅学者、二级教授、博士生导师、国务院政府特殊津贴专家、湖北省有突出贡献中青年专家、武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获得理学硕士学位。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月至今于华中师范大学工作。主持包括重点项目在内的国家自然科学基金9项。

徐程博士简介

徐程，博士、湖北师范大学讲师。2013年毕业于华中师范大学，获理学学士学位。2019年于华中师范大学获得博士学位，师从吴安心教授。2019年7月至今，在湖北师范大学化学化工学院任教。目前为止，以第一作者身份在Org. Lett., Chem. Commun., J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal.等期刊发表研究论文多篇，现阶段主要围绕有机合成方法学开展研究工作，包括两个方面：一是基于新型活性中间体的串联反应研究；二是新型试剂的设计合成及其反应研究。

前沿科研成果

融合环化及开环反应策略：I₂/FeCl₃促进的双重C(sp³)–H键胺化/C–N键断裂构建(E)-3-(2-酰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙烯醛衍生物

喹啉是一类十分常见的含氮芳香杂环化合物，同时也是有机合成中具有广泛应用价值的分子模块。目前，喹啉相关的反应主要集中于芳环上的选择性C–H官能团化，用于其结构修饰并增加取代基的多样性。然而，由于喹啉本身具有较高的C–N键解离能和良好的热力学稳定性，实现喹啉类化合物的开环反应仍是一个极具挑战性及研究价值的课题，该类型的反应例证鲜有报道。Hull等人做出了开创性的研究工作，他们首次发现喹啉与硫光气在碱性条件下发生反应，经历非预期的C–N键断裂开环得到了2-异硫氰基肉桂醛。2018年，Trofimov及其合作者同样报道了一例碱性条件下喹啉的开环反应，通过与缺电子炔基酮发生连续的加成/C–N键断裂开环/环化重构，合成了2-芳基-3-酰基喹啉衍生物。最近，华南理工大学张珉课题组利用溴代烃预活化喹啉，随后在钌催化下与2-氨基苯甲醇发生氢转移反应，实现了喹啉的C–N键断裂开环构筑官能团化的芳胺衍生物。以上仅有的几个例子具有重要意义，为后续研究提供了有价值的参考。为了实现喹啉核心单元向更多新颖分子结构的有效转化，拓宽其在有机合成中的应用范围，需要进一步探索喹啉类化合物开环的新途径。在此，作者通过有效融合环化及开环反应策略，建立了一种I₂/FeCl₃共促进的8-氨基喹啉与芳甲基酮的开环反应，高效构筑了结构新颖的(E)-3-(2-酰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙烯醛衍生物。与上述例证不同的是，该反应中芳甲基酮双重C(sp³)–H键胺化的环化过程能够驱动后续喹啉环C–N键断裂开环，由此产生的丙烯醛官能团在有机合成中十分有价值，可用于后续合成转化。该方法为喹啉类化合物的C–N键断裂开环提供了又一个新颖的例证（图一）。

图一  喹啉类化合物的开环反应

（来源：Organic Letters）

作者首先以苯乙酮1a、8-氨基喹啉2a为模板底物对反应条件进行了优化。通过对添加剂的种类、碘的用量、温度等一系列因素进行细致筛选后，作者发现在100 ℃条件下，以DMSO为溶剂，加入1.6当量的碘、1.0当量的FeCl₃作为添加剂，反应能够以76%的分离收率得到目标产物3aa，其结构得到了X-射线单晶衍射的确证（表一）。

表一  反应条件的优化

（来源：Organic Letters）

获得了最优的反应条件之后，作者对底物进行了大量的拓展。各种芳甲基酮，无论其苯环上连有供电子基、吸电子基或者卤素基团，均能以中等到较好的收率得到目标产物。具有较大位阻的2-萘甲基酮以及π共轭结构的苯亚甲基丙酮也能够很好地兼容于该体系。一些杂芳基甲基酮底物同样能够以中等收率转化为对应的目标产物。另外，作者也考察了几种代表性的8-氨基喹啉底物，结果表明这几种底物均能够顺利实现转化。有意思的是，以7-甲基-8-氨基喹啉作为底物时，反应得到的是甲基被进一步氧化为醛基的产物（图二）。

图二  底物适用范围研究

（来源：Organic Letters）

随后，作者对反应的实用性进行了研究。反应扩大到克级规模时也能够以中等收率得到目标化合物3aa（图三，a）。考虑到产物结构中丙烯醛基团很容易进一步衍生化，作者将产物进行了后续转化。反应以3aa和对甲基苯肼盐酸盐4为底物，单质碘作为添加剂，在EtOH溶剂中回流反应6小时，以72%的收率得到了吡唑衍生物6（图三，b）。产物3aa和N-羟基-对甲苯磺酰胺5在K₂CO₃的促进下发生缩合环化，以64%的收率得到了异噁唑衍生物7（图三，c）。

图三  反应的实用性研究

（来源：Organic Letters）

为了研究该反应的机理，作者进行了一系列的机理验证实验。首先，苯乙酮1a在I₂/DMSO体系中，能够以几乎定量的产率得到酮醛B及其水合物种B’（图四，a）。其次，将苯乙酮替换为水合酮醛B’于标准条件下进行反应，以71%的收率得到了目标产物3aa。由于在该反应体系下，苯乙酮氧化为酮醛的过程中会产生氢碘酸，为了探索添加剂FeCl₃的作用，作者将标准条件中的添加剂FeCl₃替换为HI，反应也顺利地以67%的收率得到目标产物3aa。然而，反应中既不加入FeCl₃也不加入HI，仅在碘存在下则只有很少量的产物生成（图四，b）。这些实验结果表明，酮醛B及其水合物种B’是反应的中间体，并且后续反应进程主要是由添加剂FeCl₃和原位产生的HI共同促进的。接下来，作者将水合酮醛B’与N-酰基-8-氨基喹啉8置于标准条件下反应，发现反应无法顺利进行（图四，c）。该实验结果暗示，水合酮醛B’和8-氨基喹啉2a发生缩合形成亚胺中间体可能是反应过程中的重要步骤。为了进一步探究后续开环过程的具体细节，作者进行了同位素标记实验，将¹³C标记的苯乙酮1a-¹³C与8-氨基喹啉2a在标准条件下进行反应，以72%的收率分离得到了同位素标记的产物3aa-¹³C（图四，d）。该结果证明，苯乙酮未发生C–C键的断裂，而喹啉环的C–N键发生了断裂。另外，作者向苯乙酮和8-氨基喹啉的标准反应中额外添加了6.0当量的H₂¹⁸O，反应以68%的收率分离得到了目标产物，且产物3aa-¹⁶O与3aa-¹⁸O的比例约为1:4.5（图四，e）。该实验结果证实了醛基中的氧来源于反应体系中的水。

图四  机理研究实验

（来源：Organic Letters）

最后，作者基于以上控制实验的结果及相关参考文献的报道，提出了如下可能的反应机理。首先，苯乙酮1a经过碘代、Kornblum氧化生成酮醛中间体B，在酸促进下与8-氨基喹啉2a缩合形成C-酰基亚胺D，该中间体在FeCl₃以及反应原位产生的HI活化下，通过分子内加成环化形成亚胺正离子E。中间体E随后被体系中的H₂O捕获发生分子间的亲核加成得到中间体F。由于F不稳定，会进一步发生C–N键的断裂形成中间体G。最后，G通过脱氢芳构化生成最终产物3aa（图五）。

图五  可能的机理

（来源：Organic Letters）

综上所述，作者通过有效融合环化及开环反应策略，发展了一例I₂/FeCl₃促进的串联反应用于合成结构新颖的(E)-3-(2-酰基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙烯醛衍生物。该项研究工作不仅解锁了8-氨基喹啉的新反应性，还进一步丰富了喹啉类化合物开环反应的例证。该策略有望为其它非张力驱动、非活泼类型氮杂环的开环反应提供一条新的研究思路。

该工作以“Merging Annulation with Ring Deconstruction: Synthesis of (E)-3-(2-Acyl-1H-benzo[d]imidazol-4-yl)acrylaldehyde Derivatives via I₂/FeCl₃-Promoted Dual C(sp³)-H Amination/C–N Bond Cleavage” 为题发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00486）。第一作者为湖北师范大学青年教师徐程博士，通讯作者为华中师范大学吴安心教授。上述研究工作得到了国家自然科学基金和中央高校基本科研专项资金的资助。

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