【人物与科研】中科院福建物构所孙庆福课题组：六聚镧系有机胶囊―三级结构及功能涌现

导语

涌现性，是指小的个体通过不断的累加和聚集，最终获得不同于原始个体的特性。例如，自然界中的生物大分子（如蛋白质，核苷酸等）往往是通过非共价作用自组装成聚集体来发挥其功能。受人体R₆胰岛素六聚体形成过程的启发，近日，中科院福建物构所孙庆福课题组结合了金属配位导向和阴离子配位导向的自组装策略，实现了首例镧系三股螺旋体的仿胰岛素六聚组装，得到了具有4 nm直径的镧系六聚体胶囊（图1）。其中，对映异构螺旋体（P-ΔΔ和M-ΛΛ）在聚集的过程中形成了一对(P-ΔΔ)₆和(M-ΛΛ)₆的对映异构六聚体，表现出了有趣的手性自分类现象。对比螺旋单体，六聚化过程不仅显著提高了配合物的水稳定性，而且赋予其聚集诱导荧光增强现象。此外，不同于无空腔的螺旋体，聚集后六聚体内部的手性空腔可以进一步实现对手性萜类药物的主客体封装和立体选择性识别。相关成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c01168）。

孙庆福研究员课题组简介

孙庆福课题组成立于2013年，课题组致力于功能配合物及超分子化学等方面的研究，在大环和笼状超分子配合物的设计合成、发光及磁性调控、主客体性质、仿酶催化及生物应用等领域取得系列进展，研究成果发表在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun.等国际知名期刊上。课题组目前有研究员1名、副研究员5名、研究实习员1名、博士3名、硕士17名。

孙庆福研究员简介

孙庆福，男，1983年10月生，博士。2005年本科毕业于聊城大学，2008年硕士毕业于中国人民大学（导师：于澍燕教授），2011年9月在东京大学获得应用化学专业博士学位（导师：Makoto Fujita教授）。在日期间曾获得日本学术振兴会“青年科学家”项目资助，并荣获2010年中国留学基金委“优秀自费留学生”奖学金。2011年10月到2012年1月任日本学术振兴会JSPS研究员。2012年2月赴美国劳伦斯伯克利国家实验室及加州大学伯克利分校进行博士后研究工作。2013年8月以高层次人才引进到物构所工作，任研究员，课题组长。主要从事仿生自组装、超分子催化及稀土配合物等方面的研究，在Science, Nature Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等期刊发表论文60多篇。先后入选中组部高层次人才青年计划、福建省创业创新人才计划、福建省杰出青年基金、国家杰出青年基金等人才项目。曾获中国化学会青年化学奖、中科院优秀导师奖、福建省青年五四奖章标兵、福建省青年科技奖、中科院上海分院杰出青年科技创新人才等荣誉。E-mail: qfsun@ fjirsm.ac.cn。

前沿科研成果

六聚镧系有机胶囊―三级结构和功能涌现

图1. 模拟人体R₆胰岛素六聚体形成和分级自组装构筑镧系有机六聚体胶囊。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者通过核磁、质谱证实配体1_a与Eu(OTf)₃组装形成了Eu₂(1_a)₃(OTf)₆型三股螺旋体(2a)。随后，往2_a的溶液中滴加(TBA)ClO₄，溶液中逐渐出现了一套新的组装体（3_a）信号。¹H DOSY谱分析表明，3_a（4.0 nm）的水合直径远大于2_a（2.3 nm）。高分辨ESI-TOF-MS分析可知，3_a的化学组分为{[Eu₂(1_a)₃]₆(ClO₄)₃₆}，分子量高达17802.6 Da。进一步，不同类型阴离子诱导聚集能力的对比表明，螺旋体的聚集是阴离子几何构型、氢键作用强度和溶剂化效应共同作用的结果。

图2. （A）分级组装构筑镧系有机六聚胶囊3_a/3_b；（B-D）配体1_a（B, CDCl₃/MeOD v/v 4/1），螺旋体2_a(OTf)₆和六聚体3_a(ClO₄)₃₆（CD₃CN/MeOD v/v 4/1）的核磁共振氢谱（400 MHz, 298 K）；（E）螺旋体2_a(OTf)₆和六聚体3_a(ClO₄)₃₆叠加¹H DOSY谱；（F）六聚体3_a(ClO₄)₃₆的ESI-TOF-MS谱（插图对应于+8价的拟合和模拟信号峰）；（G）对比不同一价阴离子诱导螺旋体2_a(OTf)₆的聚集能力。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

幸运的是，作者在上海同步辐射光源测试得到了3_a和3_b^R的X射线晶体数据，最终明确了六聚体的分子结构。晶体结构分析表明，六个螺旋单体2_a以互锁的堆积方式进一步组装成离散的六聚体结构3_a（图3A）。值得一提的是，该六聚体的拓扑特征可以类比于中国古代孔明锁中的足球锁结构（图3B）。此外，3_a呈现出八个锥子形口袋，具有两种不同的尺寸（Type-A：3.5 ± 0.3 Å；Type-B：6.0 ± 0.2 Å）。两种类型口袋通过相邻螺旋体上三氮唑C⁵-H与阴离子间的多重氢键作用封装一个或两个高氯酸根离子。该结果很好地吻合了作者设计的初衷，即通过三氮唑C⁵-H与阴离子的氢键作用进一步诱导螺旋体的聚集。虽然2_a本身是不具有空腔的，但是聚集后的3_a却具有一个立方体状的手性空腔（图3D）。该空腔的内壁是由六个分别来自每一个螺线体上的三联苯面板共同构成，理论计算的空腔体积约为679 ų。此外，源于六聚体手性自分类组装的过程，(P-ΔΔ)₆-3_a和(M-ΛΛ)₆-3_a的空腔可以分别简化为ΔΔΔΔ-3_a和ΛΛΛΛ-3_a的截角四面体（图3E）。

图3. （A）六聚体3_a空间堆积图，呈现两种锥形螺旋窗口；（B）足球锁组装示意图；（C）六聚体3_a菱面体堆积卡通图；（D）3_a中心立方体状空腔（橙黄色显示）；（E）(P-ΔΔ)₆-3_a和(M-ΛΛ)₆-3_a中心纯手性空腔。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

圆二色谱（CD）和圆偏振荧光谱（CPL）测试结果也证实了从手性配体1_b^R/S出发通过手性诱导和手性自分类组装过程最终得到纯手性六聚体胶囊3_b^R/S的过程（图4A和4B）。此外，不良溶剂THF诱导的螺旋体到六聚体的结构转化伴随着有趣的聚集诱导荧光增强现象（AIEE）。相较于初始的螺旋体2_a，聚集后3_a的荧光强度增强约2.5倍（图4C）。荧光量子产率从原先的22.8%（2_a），增加到46.2%（3_a）。作者推测，螺旋体的聚集能够有效抑制配体的扭转运动，从而减少了非辐射跃迁的能量耗散通道。此外，阴离子氢键配位固定三氮唑上的酸性C⁵-H质子也有助于提高组装体的荧光性能。

图4. （A）乙腈溶液中2_b^R/S（10 μM）和3_b^R/S（10 μM）的UV-vis和CD光谱；（B）乙腈溶液中2_b^R/S（10 μM）和3_b^R/S（10 μM）的CPL光谱；（C）不良溶剂THF诱导螺旋体2_a（20 μM）聚集过程中的AIEE现象。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

虽然螺旋体2_a/2_b^R/S是不具有空腔的，但是聚集后形成手性空腔却表现出丰富的客体包裹和立体选择性识别能力（图5）。通过¹H NMR、DOSY和ESI-TOF-MS证实主体3_a/3_b^R/S可以包裹烷烃类分子（如环己烷、金刚烷）和金属茂基化合物（如二茂铁）。此外六聚体的手性空腔可以立体选择性识别手性萜类药物分子（如右旋樟脑，(+)-CAM；α-蒎烯, (-)-α-PIN；β-蒎烯，(-)-β-PIN）。以3_a包裹(+)-CAM客体分子为例，主客体复合物(+)-CAM⊂(P-ΔΔ)₆-3_a和(+)-CAM⊂(M-ΛΛ)₆-3_a的非对映异构体的比例分别为78:22。

图5. （A）主体3_a能够包裹的客体分子；（B）主体3_a不能包裹的较大客体分子；（C）3_a主客体复合物的核磁共振氢谱（400 MHz, 298 K, CD₃CN/CD₃OD v/v 3/2, [3_a] = 4.8 mM）；（D）(+)/(−)-CAM⊂3_a对映体关系示意图；（E）(+)/(−)-CAM⊂3_a/3_b^R/S局部核磁共振氢谱；（F）3_a/3_b^R/S对纯手性萜类药物分子的非对应异构体选择性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

作者通过分级的金属配位导向和阴离子配位导向自组装过程，构筑出首例镧系有机六聚体胶囊。螺旋体六聚化后涌现出许多单体所不具备的新性能，如显著提高的水稳定性，聚集诱导荧光增强，以及手性选择性药物分子负载等。该研究不仅为构筑多功能稀土超分子材料提供了一个可行的策略，而且一定程度上加深了人们对自然界中复杂体系自组装过程的认识。

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