【有机】Angew：手性镍(II)配合物催化的直接不对称羟醛缩合反应

羟醛缩合（Aldol）反应是合成手性化合物最经典的方法之一，但该方法往往存在底物范围局限等问题，从而阻碍了其进一步发展的可能性。因此，研究人员猜想，利用烯醇金属化中间体与适当的亲电子试剂直接反应或许能有效地解决上述问题。同时，在碱和手性催化剂存在下，活化的醛可与羰基化合物直接发生立体选择性羟醛缩合反应（Scheme 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述背景研究，西班牙巴塞罗那大学Pedro Romea教授和Fèlix Urpí教授共同报道了首例手性镍(II)配合物催化N-酰基噻嗪硫酮与芳香醛的直接不对称羟醛缩合反应，反应能以优秀的收率和对映选择性一步得到一系列反式羟醛缩合产物。而先前Evans课题组、Kumagai和Shibasaki课题组发展的羟醛缩合策略只能得到顺式产物。此外，该反应中亲核试剂的底物范围广泛，在温和的条件下就可以得到高对映选择性的α-叠氮-β-羟基衍生物和α,β-二羟基衍生物（Scheme 2）。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202104352）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以N-丙酰基噻嗪硫酮1与对甲氧基苯甲醛a为模板底物，通过对催化剂、Lewis酸以及温度等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：以5 mol% [(R)-Tol-BINAP]NiCl₂为催化剂，1.3 equiv TIPSOTf为Lewis酸，1.5equiv  2,6-二甲基吡啶为添加物，CH₂Cl₂为溶剂，底物在-20 ℃条件下反应1 h，能以80%的收率、99%的ee值以及85:15的dr值得到反式羟醛缩合产物5a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优反应条件下，作者考察了各种芳香醛对反应的影响（Table 3）。通过略微调整催化剂用量及反应时间，各种对位、间位取代的苯甲醛、2-萘醛、呋喃醛以及噻吩醛均能较好地适应反应条件，并以良好的收率、非对映选择性以及优秀的对映选择性得到相应产物。此外，邻甲氧基取代的苯甲醛也能参与反应，能以中等的收率、非对映选择性以及优秀的对映选择性得到相应产物，但邻甲基取代的苯甲醛则不能生成相应产物。这可能是因为邻位取代会影响烯醇式中间体的生成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

紧接着，作者对各种N-酰基噻嗪硫酮的底物范围进行了考察（Table 4）。N-酰基噻嗪硫酮的R取代基为各种位阻的烷基、烯烃、炔烃、卤化物以及酯等官能团时，反应均能较好地进行并能以良好的收率和优秀的对映选择性得到相应产物。但随着烷基取代的位阻逐渐增大，产物的非对映选择性会呈现逐渐降低的趋势。当R取代基为强吸电子的CF₃时，无产物生成。此外，该反应还能以高对映选择性得到重要的α-叠氮-β-羟基衍生物和α,β-二羟基衍生物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了证明该反应的应用潜力，作者进行了一系列衍生反应（Scheme 3）。产物5a可与(S)-1-苯基-1-乙胺发生反应，能以高对映选择性得到苄酰胺衍生物28。其中，产物28的绝对构型通过X-单晶衍射确定。此外，在适当的反应条件下，5a还可转化为高对映选择性的酰胺29和30、醇31、甲酯32以及β-酮酯33。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者探究了该反应的反应机理（Scheme 4）。如图所示的催化循环中，TIPSOTf不仅活化了催化剂还作为Lewis酸活化了醛，说明该化合物对于反应的发生起着至关重要的作用。同时，通过计算，作者发现催化循环中活化的醛接近方形平面镍(II)烯醇中间体II的Re π-面会生成开放式过渡态III。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：西班牙巴塞罗那大学Pedro Romea教授和Fèlix Urpí教授共同报道了首例手性镍(II)配合物催化的N-酰基噻嗪硫酮与芳香醛的直接不对称羟醛缩合反应，并以优秀的收率和对映选择性一步得到一系列反式羟醛缩合产物。

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