【人物与科研】福州大学叶克印教授课题组：钴催化烯烃的高度可控胺氟化和双胺化反应研究

导语

氮元素和氟元素广泛存在于各种生物活性分子和材料之中。作为氮氟试剂，N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）已经被广泛用于胺化、氟化和具有原子经济性的胺氟化反应中。发展以廉价易得的烯烃为原料在温和的条件下构建C-N键和C-F键的方法一直是研究热点。近日，福州大学叶克印教授课题组在这一领域取得了新进展，他们报道了钴催化烯烃的高度可控胺氟化和双胺化反应研究，相关成果发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01308）。

叶克印教授题组简介

叶克印课题组于2019年成立，研究兴趣包括过渡金属催化，特别是不对称催化反应和电化学合成。

叶克印教授简介

叶克印，有机化学博士，福州大学化学学院教授；2009年本科毕业于厦门大学，导师为黄培强教授和张洪奎教授；在戴立信院士和游书力研究员的指导下攻读博士学位，2014年毕业于中国科学院上海有机化学研究所；随后分别在德国明斯特大学（2014-2017年，合作导师：Gerhard Erker教授）和美国康奈尔大学（2017-2019年，合作导师：Song Lin教授）从事博士后研究；2019加入福州大学化学学院的有机合成与功能福建省高校重点实验室开展独立工作；所获荣誉包括2019年 “闽江学者”特聘教授、2020年“Thieme Chemistry Journals Awards”等；现担任学术期刊Green Synthesis & Catalysis青年编委。

前沿科研成果

钴催化烯烃的高度可控胺氟化和双胺化反应研究

氮元素和氟元素广泛存在于种类丰富的生物活性分子和材料之中。作为氮氟试剂，N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）已经被广泛用于胺化、氟化和具有原子经济性的胺氟化反应中。例如，烯烃分别在铜催化和钯催化条件下实现了反马氏和马氏胺氟化反应（图1A），而在铜催化条件下加入催化量的TEMPO作为氟原子穿梭转移的载体，使得生成强的Si-F键促进了烯烃的双胺化反应（图1B）。然而，铜催化的烯烃胺氟化和双胺化反应体系复杂，通常需要共催化或者额外的添加剂。因此，发展以廉价易得的烯烃为原料在温和的条件下构建C-N键和C-F键的方法仍具有一定的挑战。

图1. 烯烃与N-氟代双苯磺酰胺（NFSI）的胺氟化与双胺化反应

（来源：Org. Lett.）

基于该课题组之前报道的分子内钴催化的自由基C-H键的氟化与胺化反应（Org. Lett. 2020, 22, 3601-3606），本文发展了钴催化的分子间的烯烃同N-氟磺酰胺的反马氏加成的胺氟化反应。实验表明：反应经历了自由基-偶极偶联（Radical-Polar Crossover）机理。当反应体系中加入1.0当量的PPh₃时，能够很好地实现胺氟化到双胺化反应的转变。

起初，作者选用NFSI作为氮源和氟源试剂考察金属钴催化的烯烃双官能团化反应。作者发现：除了预想的胺氟化产物外，总是伴随着双胺化和胺化脱氢副产物的生成。经过对N-F试剂的空间和电性的调控，最终选用N-乙基-N-氟苯磺酰胺为N-F试剂时分离得到了75%的胺氟化产物。接着，对反应底物的普适性进行研究：首先，无论是吸电子还是供电子基团取代的苯环均能得到中等到良好的产率，包括OAc、NO₂、COOH、SMe，其中即使是供电子取代的产物也能够稳定的存在，同时该反应可扩大到克级规模；其次，对于1, 1-二取代的苯乙烯和脂肪族取代的烯烃反应也能够顺利进行；重要的是，对于一些含有糖类和雌酮类的复杂底物在此反应条件下也能得到良好的收率，这表明该反应体系具有非常好的普适性。

图2. 钴催化的烯烃胺氟化反应底物

（来源：Org. Lett.）

机理实验表明：反应中加入自由基抑制剂TEMPO能够完全抑制反应的发生，并已捕获到相应TEMPO加成的化合物。自由基重排实验得到了39%开环的胺氟化产物，这两者表明反应经历了自由基中间体。需要注意的是，水作为亲核试剂加入到反应中时，得到了苄位羟基取代的化合物，这也在之后进行的Hammett研究（ρ = -0.948）中证实了胺氟化反应中可能有碳正中间体的生成。据此，作者推断：反应的机理之一为氮自由基加成到烯烃后经历自由基-偶极偶联（RPC）的过程，或者是氮自由基启动烯烃后生成的碳自由基同作为氟自由基载体的Co^III-F偶联得到胺氟化的产物。 

图3. 胺氟化反应机理

（来源：Org. Lett.）

根据早期的文献报道，PPh₃同NFSI反应会使其生成的(PhSO₂)N^-，可能会有利于胺氟化向双胺化反应转移。作者发现：在上述发展的反应体系中加入1.0当量的PPh₃时，并未检测到相应胺氟化产物，而是得到更多的双胺化产物。控制实验表明：胺氟化产物并不是双胺化反应的中间体。该双胺化反应对不同电性和位阻取代的苯乙烯均具有良好的兼容性，对于复杂的底物也具有良好的兼容性，同时反应可以扩大到克级规模。

图4 钴催化的烯烃双胺化反应底物

（来源：Org. Lett.）

总结：

综上，叶克印课题组实现了金属钴催化的烯烃分子间胺氟化和双胺化反应。该反应条件简单，原料廉价易得，具有良好的官能团兼容性。

该工作由福州大学博士生郭朋和硕士生韩俊法共同完成。该研究项目得到国家自然科学基金青年项目、福州大学闽江学者特聘教授计划及福建省引才百人计划的资助。

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