【人物与科研】南京工业大学解沛忠课题组Org. Lett.：烯基sp2 C-H键的脱水烯丙基化反应

导语

sp² C-H键的直接官能团及相关C-C键的构筑在有机合成和制药工业中有广泛需求。通过钯催化的Heck反应和sp² C-H键活化策略实现烯烃sp² C-H键的直接芳基化和烯基化取得了众多研究成果，并获得广泛应用。然而，烯烃sp² C-H键的直接烯丙基化的研究却较少，但生成的1,4-二烯烃骨架却是药物和生物活性分子（如：ripostatin、piericidin、jerangolid）的关键片段。南京工业大学解沛忠课题组通过设计钯/钙协同催化体系，实现了烯丙醇和烯烃之间的直接脱水偶联，绿色高效构筑一系列1,4-二烯烃类化合物。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01309）上。

解沛忠副教授简介

解沛忠，副教授，硕士生导师；2008-2013年就读于南开大学并获得博士学位（导师：黄有教授），2013-2014年在日本東京大学（合作导师：小林修教授）从事博士后研究工作, 2014年底加入南京工业大学并开展教学科研工作；独立工作以来，研究兴趣集中于碱土金属催化体系设计和C-OH键直接切断相关的脱水偶联反应研究；2015年以来，以通讯作者在Nat. Commun.、Green Chem.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.等期刊发表论文17篇,申请中国发明专利8项（已取得授权3项）；主持国家自然科学基金青年基金和江苏省自然科学基金青年基金，获得江苏省“六大人才高峰”高层次人才项目资助。

前沿科研成果

烯基sp² C-H键的脱水烯丙基化反应

直接利用天然官能团化的大宗原料（醇、羧酸、烯烃等），以高原子经济性、绿色温和、精准可控的方式实现有机合成转化是当今有机化学的主要发展目标之一。其中，C-OH键的直接切断、精准可控、绿色高效转化研究对于合成化学、能源环境、生物医学都具有重要意义。解沛忠课题组主要从事C-OH键的直接切断的新方法探索及相关脱水偶联反应的研究（图1）。

图1. C-OH键的直接切断及相关脱水偶联反应策略

（来源：Org. Lett.）

截至目前，该课题组以醇为原料，通过探索C-OH键的直接切断方法（碱土金属催化、协同催化、光催化等方法），发展了多类新型脱水偶联反应，为多种类型C-C、C-S、C-P键提供了便捷高效的构筑方法，在该类反应中，水是唯一的副产物。

图2. 解沛忠组关于C-OH键的直接切断及相关脱水偶联反应取得的进展

（来源：Org. Lett.）

针对1,4-二烯烃骨架在生物活性分子和药物研究中的潜在应用前景以及目前该骨架构筑方法存在的缺陷和不足。解沛忠团队探索了以烯丙醇C-OH键的直接切断为突破口，实现烯烃sp² C-H键直接烯丙基化。2011年至今，虽然Ru、Ir、Ni等催化体系被用于催化烯丙醇和烯烃之间的脱水偶联反应，但通常难以得到热力学不稳定的1,4-二烯烃产物。该项研究中解沛忠团队设计了Pd/Ca协同催化体系，通过Ca对C-OH键的活化，进而实现钯对烯丙醇的氧化加成，生成烯丙基钯中间体和氢氧根负离子（图3, step 1）。接下来，烯丙基钯中间体对烯烃进行插入（step 2）及β-氢消除（step 3）。在该步骤中（step 3），氢氧根负离子实现对[M^II]-H的“猝灭”，从而能抑制[M^II]的迁移反应（step 4）及其他副产物生成。

图3. 钯和钙协同催化烯丙醇和烯烃的脱水偶联

（来源：Org. Lett.）

条件试验研究发现，钙和钯的协同催化是该反应发生的重要保障，并且Ca盐的阴离子对反应有重要影响。在Pd(PPh₃)₄/Ca(NTf₂)PF₆催化作用下，以92%的收率得到目标产物，水是唯一副产物。

首先对烯丙醇底物适用范围进行研究（图4）。MBH醇、α-取代的一级，二级和三级烯丙醇都能参与反应。取代基的电子效应和位阻效应对反应影响有限，官能团兼容性好，但是对立体选择性的影响较为明显，当使用带有强吸电子基团的MBH醇作为底物时，反应具有较低的E/Z选择性。

图4. 烯丙醇底物适用范围研究

（来源：Org. Lett.）

图5. 烯烃底物适用范围研究

（来源：Org. Lett.）

随后，作者对烯烃底物进行了适用性研究（图5）。多种类型的缺电子的烯烃（如：丙烯酸酯、烯基酮、烯基磺酸酯、烯基磷酸酯等）都能很好的适用于该脱水偶联反应。一些非端烯类化合物也能成功的参与反应，以较好的收率给出目标化合物。值得注意的是，这种新开发的催化体系同样适用于苯乙烯及其衍生物，苯环上的吸电子或给电子基团对其产率没有明显影响。为了证明该反应的应用前景，作者通过该方法合成了一系列带有生物活性骨架的1,4-二烯烃化合物。

图6. 钙对C-OH键的活化研究

（来源：Org. Lett.）

针对C-OH键活化这一关键步骤。作者通过使用连续变量法（Job法）初步研究了烯丙醇和Ca(NTf₂)PF₆的结合方式（图6a）。发现无论是肉桂醇还是MBH醇，Ca(NTf₂)PF₆与C-OH的结合都是1/1的化学计量比。随后，通过扩散核磁共振波谱（DOSY）研究证实Ca(NTf₂)PF₆与C-OH的配位作用强于Ca(NTf₂)₂（图6b）。最后，通过Chirld方法研究证实Ca(NTf₂)PF₆的路易斯酸性明显强于Ca(NTf₂)₂，这也与DOSY研究结果是一致的（图6c）。通过控制实验证明，传统布朗斯特酸不能代替Ca(NTf₂)PF₆催化该反应，这说明Ca(NTf₂)PF₆适宜的路易斯酸性对该反应至关重要。动力学同位素效应研究证实烯烃sp² C-H键裂解不是该反应的决速步骤。最后作者推测如下反应机理（图7）：

图7. 反应可能的机理

（来源：Org. Lett.）

总之，作者开发了一个高效的Ca(NTf₂)PF₆/Pd(PPh₃)₄协同催化体系，利用简便易得的烯丙醇和烯烃为原料，实现了烯烃sp² C-H键的直接脱水烯丙基化反应。研究表明Ca(NTf₂)PF₆对C-OH键的活化对该反应至关重要。通过廉价易得的催化体系，多种类型的烯丙醇和烯烃都能很好地参与该脱水偶联反应，水是唯一的副产物。该反应对官能团兼容性好，为1,4-二烯烃化合物的合成提供了概念上新颖、方法上实用的策略。

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