【人物与科研】南京工业大学冯超教授课题组：可见光诱导下活化烯烃的Meerwein氟芳基化反应
导语
在含氟有机化合物中，含氟季碳中心取代的有机分子在医药领域具有非常广泛的应用价值，因此对于含氟季碳骨架的构建已经成为化学合成领域的热点。然而，含氟季碳中心的构建是非常具有挑战性的研究方向，尽管化学工作者作出了大量的探索性成果：总体来讲，对于构建含氟季碳骨架主要有如下几种主要的传统策略：1）利用亲电氟化试剂，通过底物的直接氟化反应来构建含氟季碳骨架；2）通过含氟碳原子中心的进一步碳官能化反应来合成含氟季碳中心取代的有机分子；3）通过非氟代不饱和体系的选择性氟杂（氢）化反应来合成含氟季碳中心取代的有机分子；4）通过不饱和体系的选择性碳氟化反应合成含氟季碳中心取代的化合物。以上的反应策略在合成含氟季碳中心方面具有重要意义，但是对原子经济性低的氧化性氟试剂的依赖、反应通常需要过渡金属参与、反应的区域选择性难以解决等问题的存在，亟需提出新的策略来合成含氟季碳中心取代的有机分子。
近日，南京工业大学冯超教授课题组报道了一种可见光诱导下无金属参与的苯乙烯类底物的氟芳基化反应，成功构建了一系列含氟季碳中心取代的1,2-二芳基乙烷类化合物，反应的优势在于巧妙使用芳基重氮盐作为自由基前体和单电子受体来促进反应循环的进行，简便易得的亲核氟源的使用使得氟芳基化反应能够在非常温和的条件下进行（Organic Letters，2021，DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01249）。
图1. 可见光诱导下苯乙烯类底物的氟芳基化反应
（来源：Organic Letters）
冯超教授课题组简介
冯超教授课题组的主要研究方向为发展含氟化合物的合成新方法以及可见光氧化还原催化实现不饱和体系的双官能化反应。目前已经在偕二氟烯烃脱氟官能化、偕二氟烯烃的氟亲核加成诱导的官能化、碳氟键活化以及可见光氧化还原催化的官能化等方面取得了诸多进展。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文近30多篇。课题组目前有教授1名、副教授1名、博士后2名、在读博士研究生3名、硕士研究生19名。
冯超教授简介
冯超，南京工业大学教授、博士生导师；2008-2012年就读于新加坡南洋理工大学，获博士学位，师从罗德平教授；2012-2016年在罗德平教授课题组开展博士后研究工作，致力于碳氢键官能化反应的研究；2016年全职加入南京工业大学先进化学制造研究院开展独立研究工作，以发展具有潜在药用价值和生物活性潜质基本骨架的构建方法为导向开展系统的科学研究，主要研究方向为氟化学以及可见光氧化还原催化领域，研究成果发表于J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun.等国际高水平期刊上，2018年荣获Thieme Chemistry Journal Award。
前沿科研成果
可见光诱导下苯乙烯类底物的氟芳基化反应
不饱和体系的碳氟化反应是合成多样性含氟有机化合物非常高效的策略，已经报道的反应类型有氟烷基化、氟炔基化、氟氰基化、氟羰基化、氟芳基化，然而，报道的碳氟化反应实例十分有限，同时更加温和高效的新反应策略亟需进一步探索。
以氟芳化反应为例，已经突破的反应策略主要有借助Selectfluor作为氧化剂和氟试剂、使用芳基硼酸实现活化烯烃的氟芳基化反应、利用Selectfluor作为氟原子转移试剂以实现烯烃的Meerwein型氟芳基化反应。通过分析可以发现，报道的策略存在使用的氟试剂成本昂贵、底物有时包含不能脱除的导向基、反应的化学选择性难以控制和含氟季碳中心构建比较困难等问题。
基于对氟化学的研究兴趣，在2017年，冯超课题组首次实现了偕二氟烯烃的亲核氟芳基化反应（Agnew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 9872），为了进一步开发新的氟芳基化反应拓展到非氟代不饱和体系，进而顺利合成含氟季碳中心取代的有机分子，2020年，该课题组发展了可见光促进下金催化的氟芳基化策略，实现了联烯酸酯的区域选择性高度专一的亲核氟芳基化反应（Agnew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5242）。
基于以上研究成果，冯超教授课题组又开始致力于发展简便烯烃的高效氟芳基化反应策略，进而为构筑含氟季碳中心取代的有机分子开辟新的方法。作者发现，芳基重氮盐能够在可见光诱导或者加热的条件下释放出芳基自由基，同时芳基重氮盐具备一定的氧化性，使得其也是合适的单电子受体。利用以上特点，使用三乙胺氢氟酸盐作为亲核氟试剂，在无金属参与的温和条件下，冯超教授课题组成功实现了可见光诱导下苯乙烯类化合物的选择性氟芳基化反应，合成了一系列含氟季碳中心取代的1,2-二芳基乙烷类衍生物。
作者开始使用1,1-二苯基乙烯1a和芳基重氮盐2a作为模板底物，三乙胺氢氟酸盐作为亲核氟源，在乙腈作为溶剂的条件下将混合物在15 W蓝光的照射下室温反应12小时，能够以62%的核磁产率得到相应氟芳基化产物3aa；进一步对反应溶剂和亲核氟源进行了严格的筛选，没有获得更好的反应效果，额外添加金催化剂以及光催化剂等方式仍然没有获得更好的反应产率；最后作者发现，当增大反应的浓度和增加底物1a的当量时，能够获得优良的反应产率，最终在最优反应条件下能够以79%的分离产率获得氟芳基化产物3aa。
表1. 氟芳基化反应的条件优化
（来源：Organic Letters）
建立了最优反应条件之后，作者首先开始探究烯烃的底物范围，见图2。对于不同卤素以及甲基等官能团修饰的对称/不对称1,1,-二苯乙烯类底物，均能够顺利参与氟芳基化反应，以良好的产率得到目标化合物3aa-3fa。接着，作者考察了α-甲基苯乙烯类底物的兼容性，苯环被氟、氯以及甲基修饰的底物能够以72%~84%的产率获得氟芳化产物3ga-3ja。更值得提出的是：苯环带有乙烯基、乙炔基的α-甲基苯乙烯类底物能够在不饱和官能团不受影响的前提下，选择性地实现氟芳化反应，得到化合物3ka和3la，萘环及氢化萘环也能都以80%的产率得到3ma和3na。为了进一步探索反应的兼容性，α位正丁基、苄基、环己基、环戊基取代的苯乙烯类底物也能够在最优条件下以良好的产率得到化合物3oa-3ra，α位远程氯代的和包含烯基片段的烷基官能团也可顺利兼容，在最佳反应条件下以良好的产率得到化合物3sa和3ta。值得庆幸的是，苯并环状烯烃参与反应，也能够得到环状含氟季碳取代的氟芳基化产物3ua-3wa。最后，作者考察了α, β位含不同取代基的苯乙烯类底物的，发现也能够在最优条件下以中等的产率得到化合物3xa-3za，3aaa。
图2. 苯乙烯类底物的范围
（来源：Organic Letters）
紧接着作者又研究了芳基重氮盐的底物范围，对于吸电子基团F、Cl、Br等卤素取代的芳基重氮盐，在最优反应条件下能够以良好的产率得到可以进一步官能化的氟芳基化产物3mb-3md，对于较强吸电子基团酯基、乙酰基、苯甲酰基取代的芳基重氮盐，也能够顺利参与反应，以优良的产率得到目标化合物3ge-3gi，对于强吸电子基CF3、CN、NO2取代的底物，其氟芳化转化能够以65%~79%的产率得到含氟季碳取代的产物3mj-3ml、3gm、3gn。该策略不仅可以轻松兼容吸电子基取代的芳基重氮盐，对于电中性以及富电性取代基（苯基、乙炔基、甲基）修饰的底物，能够顺利以中等的产率得到氟芳基化产物3go，3mp-3mr。为了说明该氟芳化反应的普适性，作者制备了喹啉以及苯并噻唑衍生的重氮盐，庆幸的是能够以良好的产率得到目标化合物3gs和3mt。为了进一步验证该反应的实际应用潜力，作者合成了香豆素、薄荷醇、维生素E衍生的芳基重氮盐2u-2w，在标准条件下能够以34%~89%的产率得到含氟季碳中心取代的复杂天然骨架修饰的目标化合物3gu-3gw。
图3. 芳基重氮盐的底物范围
（来源：Organic Letters）
为了深入研究该氟芳基化反应的机理过程，作者设计了一系列控制实验。
首先，如图4a，作者对α位无取代基的苯乙烯类底物1a’进行了尝试，结果在标准条件下没有得到氟芳化产物3a’a。作者认为是芳基自由基加成到烯烃得到的苄基仲碳自由基不能被芳基重氮盐2a氧化。为了验证该猜测，当在标准条件中加入光催化剂Ir(ppy)3时，结果可以以22%的产率得到氟芳基化产物3a’a，作者进一步将改善的反应条件运用于底物1a’’时，也能够以30%的产率得到氟芳基化产物3a’’a。
接着，作者考察了非活化简单烯烃1ab，可惜在最优条件下没有得到相应产物3aba，如图4b。为了验证自由基中间体的存在，作者制备了α环丙基取代的苯乙烯类底物1ac，在标准反应条件下以69%的产率得到了烯烃1ac直接氟芳化产物3aca，然而并没有观察到自由基中间体发生开环重排后的产物，如图4c。究其原因，作者猜测一方面可能是叔碳自由基被氧化的速率比重排的速率快，另一方面可能是叔碳自由基中间体的开环重排是可逆的过程。由于开环重排得到的伯碳自由基难以被芳基重氮盐2a氧化，进而主要得到直接氟芳化产物3aca。基于以上结果，作者又合成了烯烃底物1ad，尽管在最优条件下没有得到开环重排的氟芳基化产物3ada。考虑到开环重排的中间体仍然难以被重氮盐氧化，作者向该反应加入了光催化剂Ir(ppy)3，最终以19%的产率获得了开环重排的氟芳基化产物3ada，如图4d。
随后，作者又在模板反应中加入自由基抑制剂TEMPO来验证自由基历程，发现TEMPO确实能够显著抑制氟芳化转化，当模板反应中加入2.0当量自由基抑制剂TEMPO时，反应被完全抑制，如图4e。为了排除烯烃先发生芳基化，再接着发生氢氟化的反应历程，作者将直接芳基化产物4aa置于标准条件下，结果没有得到氟芳基化产物3aa，因此得出4aa不是反应的中间体，如图4f。
图4. 控制实验
（来源：Organic Letters）
最后，结合以上实验结果，作者提出了光诱导下苯乙烯类化合物氟芳基化反应的机理，如图5：芳基重氮盐2在光照引发或者加热下产生芳基自由基I，其对苯乙烯类底物1发生选择性自由基加成得到叔碳自由基中间体II；芳基重氮盐2氧化中间体II得到叔碳正离子中间体III，同时释放出能使反应进一步循环的芳基自由基I，中间体III接受氟负离子的亲核进攻进而得到氟芳化产物3。
图5. 氟芳基化反应的机理
（来源：Organic Letters）
总结：
作者成功开发了首例亲核氟试剂参与的烯烃的Meerwein氟芳基化反应，进而合成了一系列结构多样的含氟季碳骨架取代的1,2-二芳基乙烷衍生物。该氟芳基化反应具有条件温和、操作简便、官能团及底物类型的兼容性广泛、无过渡金属参与的特点，更加凸显了其在新型含氟有机分子构建和氟芳基化反应策略拓展方面的重要意义。
该工作近期以“Visible-Light Induced Meerwein Fluoroarylation of Styrenes”为题发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01249）。该论文第一作者为南京工业大学博士研究生唐海军。通讯作者为南京工业大学冯超教授。研究工作得到了国家自然科学基金（21871138）、江苏省自然科学基金（BK20170984）、江苏省特聘教授计划及双创人才计划的资助。
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：
关于人物与科研
在科技元素在经济生活中日益受到重视的今天，中国迎来了“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在化学领域，在追求创新驱动的大背景下，国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多非常优秀的课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，CBG资讯、ChemBeanGo
APP、ChemBeanGo官方微博、CBG微信订阅号等平台合力推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注他们的研究，倾听他们的故事，记录他们的风采，发掘他们的科研精神。欢迎联系：editor@chembeango.com
●南京农大/新疆农大吴磊课题组：可见光诱导的乙烯基烯炔与磺酰氯的1,4-羟基砜基化反应研究--氯自由基的关键桥梁作用
●兰州大学许鹏飞课题组：有机小分子催化与光催化接力串联反应实现四氢喹啉多环骨架不对称合成
●天津理工大学孟祥太教授课题组：硫代靛红在含硫杂环化合物合成中的应用研究
●中科院福建物构所孙庆福课题组：六聚镧系有机胶囊―三级结构及功能涌现