【人物与科研】南京农大/新疆农大吴磊课题组：可见光诱导的乙烯基烯炔与磺酰氯的1,4-羟基砜基化反应研究--氯自由基的关键桥梁作用

导语

联烯是一类在天然产物中广泛存在的结构骨架，还能以其为合成子，通过简单合成构建许多药物或材料领域高价值的有机分子。近年来，过渡金属催化1,3-烯炔进行1,4-双官能化已经成为简洁高效地构建多取代联烯的有效方法，但对于二芳基末端取代烯炔的官能化研究至今未见报道。此外，烯炔衍生物的1,4-双官能化尚未以光化学方法实现。近日，南京农业大学/新疆农业大学吴磊教授课题组在该研究领域取得了新的突破（Organic Letters, 2021, 23, DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00943）。

吴磊教授课题组简介

课题组成立以来一直从事潜在生物活性新骨架分子的构筑与应用研究。近年来，通过纳米催化和绿色催化等手段，不断探索多取代联烯以及戟烯（dendralenes；参见Chinese Journal of Organic Chemistry, 2021, 41, 1081-1097）的合成方法，并已经取得系列进展。课题组已经在知名学术期刊发表论文五十余篇，包括ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Chem. Eur. J., J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal.等期刊。目前课题组有教授1名，副教授1名，讲师1名，博士生5名和硕士生7名。

吴磊教授简介

吴磊，1980年生，南京农业大学教授、博士生导师，理学院副院长，天然产物化学二级博士点负责人；2020年10月起作为教育部第十批援疆干部开展援疆工作，任职新疆农业大学化学工程学院党委副书记、院长；2007年博士毕业于中国科学院化学研究所（导师：范青华研究员），2007年11月-2010年5月在美国Syracuse University和University of Notre Dame从事博士后研究，2010年5月-2012年8月任职于哈尔滨工业大学基础与交叉科学研究院，2012年8月高层次人才引进调动至南京农业大学；入选江苏省“青蓝工程”中青年学术带头人、“333高层次人才培养工程”、南京农业大学“优秀研究生教师”和“钟山学者”学术骨干等称号；主要研究方向为杂原子化学和金属纳米催化材料，先后主持国家自然科学基金（青年及面上项目）、江苏省自然科学基金（面上项目）、教育部留学回国人员科研启动项目、北京分子科学国家实验室开放基金、南京农业大学高层次引进人才启动基金、哈尔滨工业大学引进人才启动基金等多项科研项目，已在ACS Catal.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Org. Chem. Front.、Chem. Eur. J.、Catal. Sci. Technol.、JACS等国际权威期刊以第一及通讯作者发表研究论文50多篇；获国家发明专利授权2项；2012年为Bentham出版集团Curr. Org. Chem.期刊客座编辑；受邀出版英文图书章节两章(德国Wiley和美国Nova Science出版社)；为《有机化学》、《化学学报》、Nat. Commun.、ACS Catal.、GC、CC、OL等国内外重要学术期刊审稿人。

前沿科研成果

可见光诱导的乙烯基烯炔的1,4-羟基砜基化反应研究

联烯是一类非常具有吸引力的结构骨架，近年来，通过过渡金属催化1,3-烯炔进行1,4-双官能化已经成为高效构建多取代联烯的高效方法。例如，鲍红丽和麻生明等课题组报道了金属催化烯炔的双官能化反应（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 548−559; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 18014−18021; Chem. Commun. 2019, 55, 11774−11777）；刘心元课题组报道了末端炔烃与烯炔偶联合成多取代联烯的策略（Angew. Chem., Int. Ed. 2021, 60, 2160−2164.）。然而，仍有以下几点问题尚未解决: （1）所报道的反应底物设计大部分局限于1,3-烯炔的1位烯烃无取代或单烷基取代，二芳基取代的底物仍然没有记载；（2）在2位上引入额外的双键是否会改变二芳基1,3-烯炔官能化的区域选择性；（3）涉及单电子转移（SET）路径的光催化氧化还原在有机合成中备受关注，它具有条件温和、易于操作、环境友好等优点。然而，烯炔的1,4-双官能化尚未通过光化学方法实现。因此，作者设计了二芳基末端的烯炔底物，并对其进行光催化的羟基砜基化反应。有趣的是，乙烯基部分的细微变化产生了完全不同的产物，分别得到1,4-羟基砜基化的联烯和高度取代的β-萘酚衍生物。此外，作者发现磺酰氯中的氯原子充当了连接羟基源和烯炔的桥，并且羟基自由基的不同进攻位点决定了两条完全不同的反应途径。

图1. 可见光诱导的乙烯基烯炔的1,4-羟基砜基化反应

（图片来源：Org. Lett.）

作者首先以课题组前期制备的二芳基取代烯炔（Advanced Synthesis & Catalysis, 2018, 360, 3518-3525）、对甲苯磺酰氯作为原料对反应条件进行了优化，目标产物的分离产率达到了81%。接着，为了考察该反应的适用范围，作者研究了一系列不同取代的磺酰氯底物，带有供电子和吸电子取代基的芳族磺酰氯、含有杂环和烷基的磺酰氯均顺利完成反应。然后，作者研究了不同取代烯炔的底物范围，包括芳基、萘、吡啶、噻吩和烷基等均具有良好的耐受性，目标产物的产率可高达91％。但是，该反应不适用于烷基末端的烯炔，作者认为烷基取代的烯炔不足以稳定自由基中间体。

图2. 磺酰氯部分的底物扩展

（图片来源：Org. Lett.）

图3. 烯炔部分的底物扩展

（图片来源：Org. Lett.）

为了阐明乙烯基支链部分对区域选择性的关键作用，作者在最佳条件下使用了不含乙烯基的类似物和对甲苯磺酰氯进行反应。尽管该底物也发生了光催化的羟基砜基化，但区域选择性被完全改变，得到了β-萘酚衍生物，分离产率也可达到50％。

图4. 乙烯基支链对反应选择性的影响

（图片来源：Org. lett.）

最后，作者进行了反应机理的探索，当使用对甲苯亚磺酸钠（TsNa）或对甲苯磺酰肼（TsNHNH₂）代替对甲苯磺酰氯进行反应时，反应均不能进行。但是当额外加入了N-氯代丁二酰亚胺之后，反应得到了目标产物（产率49%），这说明氯以自由基形式参与了反应，并且与传统的磺酰基自由基进攻模式不同。为了捕获关键的自由基中间体，作者将N-苯甲酰基二烯丙基胺与反应底物混合，并对最终产物进行HR-MS分析。在HR-MS谱图中可以追踪到对甲苯磺酰基、氯、羟基和联烯这些所有的自由基捕获产物。

随后，作者使用DMPO捕捉剂进行EPR实验捕捉到了DMPO-OH自旋加合物，证实了羟基自由基的生成。同时根据刘芳等人的工作（Org. Lett. 2021, 23, 135-139），进一步尝试了以二氢喹啉为探针的荧光传感方法来检测和捕获•OH，荧光图像和HR-MS结果均证实了•OH的生成。此外，在标准条件下使用H₂O¹⁸进行了标记实验，HR-MS分析的结果清楚地表明羟基来源于水。依据以上实验证据，作者推测，可见光引发的单电子转移过程使对甲苯磺酰氯生成磺酰基自由基和氯阴离子，之后氯阴离子将进一步转化为氯自由基，氯自由基与水原位产生的羟基自由基进攻烯炔得到目标产物。

图5. 自由基捕获实验

（图片来源：Org. Lett.）

根据实验事实和文献报道，作者提出了可能的反应机理：在可见光照射下，光催化剂Ir(III)将变为激发态Ir(III)*，通过单电子转移过程将磺酰氯中的S-Cl键裂解，得到所需的磺酰基自由基和氯负离子；通过氧化淬灭循环使Cl^-转化Cl•且与水反应生成•OH，碱的存在对该过程有利；由于膦氧取代乙烯基的部分所产生的电子和共轭效应，作者推测•OH首先进攻双键末端；随后，所得中间体[A]互变异构为联烯自由基[B]，其与磺酰基自由基偶联以最终完成1,4-羟基砜基化反应。另外产生多取代β-萘酚衍生物的反应途径正在研究中。

图6. 可能的反应机理

（来源：Org. lett.）

综上所述，作者揭示了可见光诱导的乙烯基烯炔的1,4-羟基砜基化反应，获得了各种膦酰基砜基取代的联烯，并且具有优异的化学选择性和区域选择性。机理研究表明，该反应极有可能由羟基自由基引发而不是传统的砜基自由基，并且氯在关键的羟基自由基生成过程中起重要作用。同时，侧链的乙烯基决定性地影响羟基自由基的进攻位点，对于不含乙烯基的底物，进攻位点将变为炔基部分，从而产生砜基取代的β-萘酚衍生物。这是首次通过光化学方法实现烯炔进行1,4-双官能化，且突破了传统的二芳基末端的烯炔由于空间位阻而难以反应的桎梏。这种新颖的方法将丰富自由基双官能化反应，并提供一种新的思路来构建多取代联烯和稠合芳烃骨架。

这一成果近期以“Visible-Light-Induced 1,4-Hydroxysulfonylation of Vinyl Enynes with Sulfonyl Chlorides: The Bridge of Chloride Linking Water and Enynes”为题发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00943）上，论文第一作者为南京农业大学硕士研究生张乘运，吴磊教授和祝洁副教授为共同通讯作者。该工作得到了江苏省自然科学基金面上项目（BK20191305），中央高校基本科研业务费专项资金资助项目（KJQN202146），江苏省自然科学基金青年项（BK20180513）的资助。（论文作者：Cheng-Yun Zhang, Jie Zhu, Su-Hang Cui, Xiao-Yu Xie, Xiao-Dong Wang, and Lei Wu）

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