【人物与科研】五邑大学彭金宝课题组Org. Lett.：无金属条件下可见光诱导吲哚与酚类化合物的羰基化反应合成吲哚-3-羧酸酯

导语

吲哚类衍生物作为一类重要的天然生物碱具有多种生物活性和药用价值，因此对吲哚骨架进行改造和修饰具有重要的研究价值。近些年来，通过过渡金属催化直接C-H活化来实现吲哚衍生物的构建被广泛研究。然而，可见光催化的吲哚C-H官能化反应还很少有被报道。近日，五邑大学彭金宝课题组通过可见光催化吲哚与酚类物质进行自由基羰基化反应，以简便、温和、高效的方法合成了一系列吲哚-3-羧酸酯类衍生物。相关成果在线发表于Org. Lett.（图1）（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01494）。

图1. 可见光催化吲哚与酚合成吲哚-3-羧酸酯

（来源：Organic Letters）

彭金宝教授课题组简介

彭金宝教授课题组成立于2019年，主要从事羰基化反应及其在天然产物和活性药物分子合成中的应用方面的研究。课题组目前有研究生8名。

彭金宝教授简介

彭金宝，博士，五邑大学生物科技与大健康学院教授；2014年博士毕业于兰州大学化学化工学院，师从中国科学院院士涂永强教授；2014年至2015年在加拿大女王大学化学系进行博士后研究工作；2016年至2019年在浙江理工大学理学院化学系进行教学研究工作；2019年4月进入五邑大学生物科技与大健康学院工作；2019年获聘广东省高等学校珠江学者岗位青年学者；主要从事羰基化反应、天然产物和活性药物分子合成新方法的研究，以第一作者或通讯作者在Chem. Rev.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、ACS Catal.、Org. Lett.等期刊发表论文40篇。

前沿科研成果

无金属条件下可见光诱导吲哚与酚类物质的羰基化反应合成吲哚-3-羧酸酯

吲哚-3-羧酸衍生物是药物、功能材料及天然产物中普遍存在的骨架。目前已经有很多种方法来合成这种骨架。其中较为常见的是通过相应的羧酸或酰氯中间体来合成吲哚-3-羧酸酯类衍生物。另一种较为普遍的策略是过渡金属催化的吲哚类化合物与作为亲核试剂的醇或者酚类物质羰基化反应来获得（图2）。然而，通过可见光诱导的吲哚的羰基化反应来合成吲哚-3-羧酸酯类衍生物还鲜有报道。在此，本文报道了一种可见光诱导的吲哚与苯酚羰基化高效地合成吲哚-3-羧酸酯类衍生物（图2）。

图2. 合成吲哚-3-羧酸酯的方法

（来源：Organic Letters）

作者首先以吲哚和苯酚作为原料对反应条件进行了优化。在条件优化过程中发现元素I₂可作为有效的光敏剂，从而避免使用金属催化剂。反应在最优条件下以92%的收率得到了目标产物。随后，作者探究了可见光诱导羰基化反应的底物范围（图3）。

作者首先探究了苯酚的底物范围。一系列具有给电子基团和吸电子基团的酚类衍生物都能够以中等至良好的收率得到目标产物。值得注意的是，几种天然产物和药物同样适用于这类羰基化反应，如：维生素C、雌酚酮、丁香酚及β-雌二酮等物质也可以以较高的收率得到相应的吲哚-3-羧酸酯类衍生物。

随后，作者探究了吲哚类底物的适用性。各种N-甲基吲哚类衍生物都能够以较好的收率得到相应的羧酸酯类化合物。并且，如N-甲基7-氮杂吲哚和1,3,5-三甲氧基苯这类杂芳烃物质也可以进行相应的偶联得到对应产物。

图3. 底物适用范围

（来源：Organic Letters）

随后，作者对该反应机理进行了探究。

首先，进行了一些控制实验（图4）。在标准条件下，用N-甲基吲哚与甲酸苯酯作为原料，可以以81%的产率得到目标产物。这表明甲酸苯酯可以转化为可能的中间体。另一方面，让N-甲基-3-碘吲哚与苯酚在没有I₂的标准反应条件下进行反应，并没有检测到目标产物。因此可以排除N-甲基-3-碘吲哚作为反应中间体的可能性。

随后，在反应中加入过量的自由基清除剂BHT和TEMPO时，反应完全停止。这表明反应经历了一个自由基的转化过程。

图4. 控制实验

（来源：Organic Letters）

接着，作者提出了可能的反应机理（图5）。首先，在可见光的照射下，苯酚在I₂作用下发生单电子氧化，产生苯酚自由基A。然后，自由基A捕获CO分子得到苯甲酰自由基B。接着，B被I₂进一步氧化得到酰基正离子C。最后，N-甲基吲哚对酰基离子C的羰基中心进行亲核进攻，从而得到目标产物。

图5. 反应机理

（来源：Organic Letters）

综上，作者通过可见光诱导吲哚与酚类物质进行自由基羰基化反应合成了一系列吲哚-3-羧酸酯类衍生物。该方法利用光化学独特的反应性完成了其它合成方法难以实现的转化，同时也避免了过渡金属的使用，体现了光化学绿色、便捷、高效的特色。

研究工作实验部分由五邑大学研究生齐壮完成，研究工作得到了国家自然科学基金委、广东省教育厅和五邑大学的基金资助。

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