【人物与科研】中南大学阳华教授课题组Org. Lett.：在可见光条件下实现了3-氟-1,5-二氢吡咯酮的构建
导语
1,5-二氢吡咯酮是一类具有重要的生物活性的γ-内酰胺衍生物，广泛地存在于各种重要药物分子骨架中。氟原子的电负性是元素周期表中最大的，分子中引入氟原子，分子的构型、偶极矩、酸碱性等都会受到影响。在新药研发中，氟元素的引入已成为提高药效的一个新的手段。遗憾的是，目前用于构成3-氟-1,5-二氢吡咯酮骨架的方法仍然十分有限。因此，开发构建3-氟-1,5-二氢吡咯酮骨架的新合成方法已经成为有机合成领域中关注的重点。近日，中南大学阳华教授课题组经过一系列的设计与尝试后，利用N-烯丙基溴二氟酰胺和二级胺作为底物，实现了可见光诱导的含胺3-氟-1,5-二氢吡咯酮的高效合成（DOI：10.1021/acs.orglett.1c01477）。
阳华教授课题组简介
阳华教授课题组自2011年成立以来，一直致力于有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用；在可见光催化烯烃官能团化、含氟杂环的构建以及不对称自催化体系等研究领域取得了诸多进展。迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun., Chem. Eur. J.等国际知名期刊上发表论文50余篇。课题组目前有博士生7名，研究生14名。
阳华教授简介
阳华教授，中南大学“升华学者”特聘教授，博士生导师，化学化工学院副院长。1998年获得四川大学有机化学专业硕士学位后，赴美留学深造，于2006年5月获美国西弗吉尼亚大学（West Virginia University）有机化学专业博士学位。同年6月，他转至美国俄勒冈州立大学（Oregon State University）开展博士后研究，从事天然产物和高活性手性药物分子的全合成以及有机催化研究工作。2011年回国后加入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，阳华教授一直致力于有机合成，不对称催化，可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作，主持国家自然科学基金，湖南省科技厅重点项目，参与多项美国NSF以及NIH的基金研究工作。研发出具有优异性能的有机催化剂“Hua Cat”，该成果广泛应用在手性分子的不对称合成中，并申请国际专利，通过精细化学品公司-- Sigma-Aldrich公司已实现商品化，在全球销售。近年来，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun., J. Org. Chem. 等世界一流期刊上发表学术论文80余篇。
向皞月副教授简介
向皞月副教授，研究生导师，中南大学化学化工学院制药工程系副主任。2015年获得上海药物研究所博士学位后，进入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，向皞月副教授一直致力于光催化有机合成、电催化有机合成及药物分子合成的研究工作。近年来，以第一作者/通讯作者身份在Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.、J. Org. Chem.等世界一流期刊上发表学术论文30余篇。
前沿科研成果
在可见光条件下通过环化/脱氟过程构建3-氟-1,5-二氢吡咯酮骨架
图1. 3-氟-1,5-二氢吡咯酮化合物的构建（来源:Org. Lett.）
作为药物分子中重要的组成部分，3-氟-1,5-二氢吡咯酮已经成为的抗乙型肝炎的有效候选药物。然而，目前的合成方法十分有限，主要依赖烯烃复分解反应，不利于实现目标产物的多样化（J. Org. Chem. 2009, 74, 7690−7696；Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 183–190；Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 792−801）。近年来，可见光介导的反应，因其具有绿色安全等特点，被越来越多地应用到各类有机合成中。本文在可见光条件下，通过5-exo-trig自由基环化、SN2'和脱氟过程成功地制备胺化的3-氟-1,5-二氢吡咯酮化合物（图1）。
图2. 底物适用范围的研究（来源:Org. Lett.）
作者以N-烯丙基溴二氟酰胺和吗啉作为模型底物对反应条件进行优化，最终以73%的收率得到了单一的目标产物。在最优的反应条件下，作者对不同取代的N-烯丙基溴二氟酰胺、吗啉、哌嗪和哌啶进行了考察。当底物含有不同取代基（例如：F、Br、Cl、Me、nBu等）时，该反应都能顺利进行得到目标产物。不同取代的吗啉、哌嗪和哌啶也能顺利的进行，展示该反应策略良好的耐受性。可能受电子效应和空间位阻的影响，N-烷基取代的N-烯丙基溴二氟酰胺与其他亲核试剂与当前的反应条件并不兼容。值得一提的是，作者对产物3o进行了克级反应的尝试，可以以75%的收率得到了目标产物，进一步表明了该方法的实用性（图3）。
图3. 控制实验（来源:Org. Lett.）
为了探究实验机理过程，作者设计了一系列的控制实验。当有自由基捕获试剂存在时，该反应被彻底抑制，高分辨质谱能检测到有关自由基加成产物的分子量；表明该过程可能涉及到了自由基中间体。当N-甲基哌嗪加入标准反应时，主要生成了副产物5a，这可能是因为这类胺倾向于作为氢原子转移（HAT）过程的氢原子供体，从而抑制了目标化合物的生成。溴代物中间产物6a在没有光的条件下也能顺利的得到目标产物3a，这表明胺化/脱氟过程并不涉及到光化学反应。NaI有助于抑制中间体经历HAT过程从而促进6a向产物的转换。此外，烯烃中间体7和吗啉的转化实验说明胺的引入可能是通过最后亲核加成/脱氟过程实现的。
结合文献和控制实验的结果，作者推测出了可能的反应机理。首先底物1被激发态光催化剂被氧化得到自由基中间体A，随后发生5-exo-trig自由基环化反应得到自由基中间体B。一方面中间体B可与底物1经历单电子转移（SET）过程得到溴代中间体6（path a）；另一方面，碘负离子可被Ir4+氧化形成Ir3+和碘自由基，中间体B与碘自由基经历自由基偶联得到碘代中间体6（path b）。中间体6可以通过亲核取代/脱氟或者消除/亲核加成/脱氟过程，得到目标产物。
图4. 反应机理探究（来源:Org. Lett.）
综上，基于可见光催化策略，作者开发了3-氟-1,5-二氢吡咯酮骨架构建的新方法，反应条件绿色温和，产物结构多样，为药物发现提供了结构基础。与此同时，独特的环化脱氟过程为进一步探究N-烯丙基溴二氟酰胺类底物在有机合成领域中的应用提供了新思路。
该成果近期以"Photocatalytic Cyclization/Defluorination Domino Sequence to Access 3-Fluoro-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-one Scaffold"为题发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01477）上，中南大学为第一单位，博士研究生叶智鹏为第一作者，阳华教授、向皞月副教授为共同通讯作者。（论文作者：Zhi-Peng Ye, Yuan-Zhuo Hu, Jian-Ping Guan, Kai Chen, Fang Liu, Jie Gao, Jun-An Xiao, Hao-Yue Xiang,* Xiao-Qing Chen, and Hua Yang*）。该研究得到了国家自然科学基金（22078370、21776318、22078369、81703365和22003077）、湖南省自然科学基金（2018JJ3868，2020JJ4682）和中南大学的资助。
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