【有机】Angew：十钨酸盐介导的自由基-极性交叉碳氢N-杂芳基化反应

光催化的氢原子转移反应（HAT）最近成为碳氢键直接官能团化的一种强有力反应，在这种激活模式下，光催化剂可以直接断裂碳氢键生成碳自由基。通过利用母体分子的固有电子和空间性质并通过调整反应条件，可以高区域选择性地生成碳自由基而避免使用任何导向基或预先活化手段。十钨酸盐由于具有高稳定性、容易制备、反应性质独特等优点，因此是HAT催化剂的优秀候选。在紫外线激发下，该类催化剂能够活化多种化合物的 C(sp³)-H 键以生成碳碳、碳氟、碳氧键等，包括酰胺、醛甚至脂肪烷烃。相比之下，利用该方法生成碳氮键的例子十分稀少，且主要依赖于以偶氮二甲酸二异丙酯等偶氮试剂中强亲电的N=N键作为Michael受体，发生Giese加成以生成相应的酰肼。为开发该类反应的新型反应模式，扩大其应用范围，近日，荷兰阿姆斯特丹大学的Timothy Noël教授课题组利用十钨酸四丁基铵（TBADT）和自由基-极性交叉反应（RPC）生成碳自由基，该自由基随即被氧化为碳正离子，随后N-杂环亲核试剂捕获该碳正离子，即可直接活化碳氢键生成碳氮键。作者设想稳定的α-氧自由基可以被温和地氧化为氧鎓离子实现该转化（Scheme 1）。相关工作发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202104682）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先以四氢呋喃（1a）和吡唑（2a）的偶联反应为模型反应进行了条件优化（Table 1）。在 TBADT（2mol%）存在下，以TBHP为末端氧化剂，1a和 2a在紫外光下激发16小时。经过一系列条件优化，作者发现3当量的 TBHP 可以以极好的收率获得目标产物3。减少TBHP的用量导致收率降低，其他氧化剂无法得到更好的效果。对照实验表明，在不加入氧化剂时，无法发生RPC反应，仅生成痕量目标产物3；在没有光和光催化剂的情况下没有观察到产物生成。最后，为了减少所需的反应时间并扩大反应的应用范围，作者尝试使用流动化学进行反应。最终，使用市售的光化学反应器 Vapourtec UV-150，反应能够以81%的分离收率获得目标产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到最优的反应条件后，作者尝试对反应进行底物扩展（Scheme 2）。作者首先将1a与不同含氮杂环进行反应。含烷基和芳基的吡唑以中等到优秀的收率（4-8，收率44-94% ）生成交叉偶联产物。此外，含吸电子取代基，如氯、溴、酯基的吡唑也可以发生反应。硼酸酯在反应条件下是耐受的，这为产物的进一步衍生化提供了可能。随后，作者将该方法扩展至其他氮杂五元芳环，如咪唑、三氮唑和四氮唑，及各种氮杂芳环结构。此外，天然杂环黄嘌呤和嘌呤也能够发生反应。作者还成功对合成代谢类固醇康力龙进行了功能化，以34%的收率获得26。通过延长基准反应1a与2a的反应时间，作者可以在10 mmol的规模下以80%的分离收率得到目标产物。

作者随后研究了氢给体的使用范围。四氢吡喃和氧杂环庚烷均实现了有效的α-O碳氢官能化，以良好的收率生成了目标化合物27和28。此外，α-S和 α-N碳氢官能化也可以发生，其比α-O碳氢活化具有更高的选择性。非环体系，如乙醚和叔丁基甲醚也可以用作底物，分别以68%和33%的收率生成35和36。氢给体部分也同样适用于天然产物和药物分子，(-)-降龙涎香醚和乙酰化鬼臼毒素分别以88%和40%收率实现转化。最后，硅基保护的二脱氧核糖在该反应条件下也可以以令人满意的收率生成产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者提出来该反应的可能机理（Scheme 3）。在吸收紫外光后，TBADT的激发态（W*）能够通过攫氢将反应底物中杂原子α位的碳氢键断裂以生成亲核的α-氧烷基自由基。该自由基被TBHP氧化以生成稳定的氧鎓离子，其随后被氮杂芳环亲核试剂捕获生成目标产物。作者根据Stern-Volmer曲线计算了1a和2a的荧光淬灭速率，有趣的是，四氢呋喃和吡唑能够以相当的速率淬灭W*。然而，考虑到1a过量，作者认为1a是真实的淬灭剂，并且作者通过自由基捕获实验验证了这一想法（Scheme 3b）。随后，作者通过添加甲醇或叔丁醇尝试捕获氧鎓离子中间体，相应产物43和44都通过质谱和核磁检测到。该碳氢杂芳基化方法无法扩展到未活化的脂肪族碳氢键。作者推测，这可能是因为未活化碳氢键生成的自由基很难在该条件下被氧化为碳正离子。

‍（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）‍

总结：荷兰阿姆斯特丹大学的Timothy Noël教授课题组发展了一种结合十钨酸盐和自由基-极性交叉反应的方法以实现碳氢杂芳基化反应。该反应适用于多种芳杂环，兼容多种官能团，并可以用于复杂天然产物和药物分子的后期修饰。作者通过详细的机理实验验证了反应中间体。相信该反应能为开发新型的HAT反应提供良好借鉴。

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