中科大王川教授团队CCS Chemistry：镍催化非活化烯烃的亲电性不对称芳基酰基化和芳基氨基甲酰化反应

不对称芳基酰基化反应在众多的双官能团化反应中是其中很重要的一类，因为可以从便宜易得的烯烃出发直接得到手性的羰基化合物。然而，对烯烃进行芳基酰基化反应大多数为消旋版本，不对称的例子很少。2012年，董广彬课题组报道了使用环丁酮的C-C键活化实现了铑催化的不对称的烯烃的芳基酰基化反应，这是第一例过渡金属催化的烯烃的芳基酰基化反应（图1 A1）。近些年来，Correia和关正辉课题组实现了钯催化的芳基重氮盐、甲醇或芳基硼酸和一氧化碳的不对称的芳基酰基化反应（图1 A2）。2020年，叶萌春课题组使用酰氟和芳基硼酸实现了双组分的非活化烯烃的芳基酰基化反应，合成一系列手性的内酰胺类化合物（图1 A3）。

以上的几个例子都是通过氧化还原中性策略实现了烯烃的不对称芳基酰基化反应，存在以下不足：1. 使用剧毒且无气味的一氧化碳作为酰基来源，对于实验室规模的合成存在危险；2. 亲核试剂苯硼酸由芳基卤化物制备而来，步骤经济性较差。3. 反应在强碱性条件下进行，无法兼容对碱敏感的官能团。4. 反应使用贵金属钯为催化剂。

中国科学技术大学的王川教授团队一直致力于使用还原亲电策略实现烯烃的双官能团化反应的方法学研究。2019年，王川课题组分别实现了镍催化的对非活化烯烃的亲电性芳基烷基化反应的消旋版本和高对映选择性版本（Jin, Y. Wang，C. Chem. Sci., 2019, 10, 1780 & Jin, Y, Wang, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6722）。近期，该课题组开发了在还原性镍催化剂参与下，实现了非活化烯烃不对称的芳基酰基化反应和芳基氨基甲酰化反应（图1 B）, 该反应具有步骤经济性和官能团耐受度高等优点，学术成果发表在了中国化学学会的旗舰期刊CCS Chemistry（DOI: 10.31635/ccschem.021.202101040）。

图1. 镍催化非活化烯烃的亲电性不对称芳基酰基化反应

（来源：CCS Chemistry）

图2. 条件筛选

（来源：CCS Chemistry）

作者通过大量手性配体筛选发现只有L1配体可以给出高对映选择性的目标产物。作者尝试了其他镍催化剂，发现Ni(COD)₂可以给出中等的产率，但是ee值有所降低；NiBr₂•diglyme作催化剂时，反应产率方面相比之前使用NiBr₂•glyme的反应有所提升，且ee值可以保持。于是，使用NiBr₂•diglyme进行后续的筛选。当尝试使用其他溶剂时，发现NMP做溶剂时可以得到类似的结果。当升高反应温度时，对映选择性没有降低。把还原剂由锌粉改为锰粉，产率和ee值都有所降低。当芳基溴类似物代替碘代物时，产率降低很多，但是对映选择性可以保持。

筛选到最佳的反应条件后，作者开始考察镍镍催化非活化烯烃的亲电性不对称芳基酰基化反应的底物范围。首先，在标准条件下，芳基碘代物（1）与2-吡啶酯2反应，总体上，苯甲酸衍生的2-吡啶酯均可成功地应用到该不对称反应中。对有机金属试剂敏感的官能团如酯基、氰基，在这种反应条件下都可以兼容。此外，对于萘甲酸酯该体系也可以兼容，并以高对映选择性及中等至高的产率得到相应的产物。作者的方法也适用于2-呋喃甲酸邻吡啶酯、2-噻吩羧酸酯和吲哚-2-羧酸酯，能够以中等产率和高对映选择性得到相应的具有杂环骨架的产物。芳基碘代物的侧链烯烃的R1基团为乙基、丙基时，反应均能够以中等收率和高对映选择性给出芳基酰基化的产物。苯环上连有不同取代基的芳基碘代物，相应的所有反应均进行顺利，分别以中等收率和高对映选择性得到了产物。此外，作者的方法也适用于合成吲哚啉类化合物。但是，作者发现随着N上连接的取代基位阻变大，反应的对映选择性会降低。

图3. 镍催化非活化烯烃的亲电性不对称芳基酰基化反应

（来源：CCS Chemistry）

然后，作者开始考察非活化烯烃的亲电性不对称芳基氨基甲酰化反应的底物范围。首先，作者发现异氰酸酯的苯环结构上面连有不同取代基时，反应都可以以中等的产率和高对映选择性给出目标产物。对有机金属试剂敏感的官能团如酮羰基和氰基，作者的方法也适用，以中等产率和高对映选择性得到相应的产物。此外，对于萘环取代的异氰酸酯，该体系也可以兼容。随后，作者通过改变芳基碘的结构发现芳基碘苯环的取代基团是给或吸电子基团，相应的底物均能参与该反应，分别以较高收率（59-83%）和高对映选择性（90-97% ee）获得了目标产物。此外，作者的方法也适用于合成具有高对映选择性的吲哚啉类化合物。芳基碘的侧链烯烃的R¹基团为不同的烷基链时，反应都顺利的进行并得到了对映体富集的芳基氨基甲酰化产物。作者也发现，对映选择性会随着N上连接的取代基位阻的变大而降低。此外，使用作者发展的方法也可以获得各种高对映选择性的苯并二氢呋喃类化合物。

图4. 镍催化非活化烯烃的亲电性不对称芳基氨基甲酰化反应

（来源：CCS Chemistry）

为了展示作者发展方法的实用性，作者对产物进行了各种衍生化（图5）。从芳基酰基化产物出发，通过简单的转化就可以将羰基转化为其他官能团。作者用Wittig反应把它转化为手性的烯烃；使用Baeyer–Villiger氧化得到手性的酚酯，然后经过水解得到手性的羧酸。此外，对于芳基氨基甲酰化产物，作者使用氢化铝锂将其转化为手性的二级胺。作者还使用一锅三步的活化酰胺的方法，将其转化为手性的喹啉化合物。

作者先用钌催化的氧化反应把酰基化产物转化为手性的茚酮，然后通过利用此分子内两个羰基实现了高非对映选择性的分子内的频哪醇偶联反应，并以中等至高的产率合成了多个桥环化合物。值得注意的是，它们都具有在合成上有很大挑战性的三个四取代的手性中心。

图5. 衍生化

（来源：CCS Chemistry）

基于先前芳基烷基化反应的结果和前人工作，作者提出了以下可能的机理（图6）：首先，在还原剂作用下镍催化剂会生成Ni(0)物种，然后其对芳基碘代物1进行氧化加成并生成Ni(II)络合物I。接着，Ni(II)物种I对烯烃迁移插入后生成烷基Ni(II)中间体II。接着，烷基Ni(II)中间体II被锌粉还原生成Ni(I)物种III，2-吡啶酯2对烷基Ni(I)中间体III氧化加成后生成Ni(III)复合物IV。其还原消除后生成产物3，并生成Ni(I)物种。最终，Ni(I)物种被锌粉还原为Ni(0)物种完成催化循环。对于异氰酸酯作为酰基化试剂参与的不对称芳基氨基甲酰化反应，生成烷基Ni(I)中间体III之前机理类似，之后其对异氰酸酯进行迁移插入生成中间体VI。其质子化后生成产物5和Ni(I)物种。最终，Ni(I)物种被锌粉还原为Ni(0)物种完成催化循环。

图6. 可能的机理

（来源：CCS Chemistry）

该文章近期发表在CCS Chem.上，该工作受到国家自然科学基金、中央高校专项资金等项目的大力支持。

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