【人物与科研】天津大学张淳教授课题组Angew. Chem. Int. Ed.：铜催化实现CF3-1,3二烯的硼化质子化反应

导语

三氟甲基具有强吸电子诱导效应及亲脂性，将其引入到有机分子中能够显著提高有机分子的物理和生物学特性，开发构建含-CF₃基团的新方法对于功能材料和药物的发现具有重要意义。近日，天津大学的张淳教授和黄跟平教授课题组开发了一铜催化含-CF₃取代基的1,3-二烯的高选择性硼化质子化，该项研究可以实现高效合成具有含-CF₃基团的有机硼化物。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202105896）。

张淳教授课题组简介

天津大学张淳教授课题组成立于2018年，主要致力于有机合成新方法、不对称催化、化学反应机理研究。目前课题组博士生5名、硕士生6名。

张淳教授简介

张淳，天津大学分子+研究院教授、课题组长；2008年本科毕业于中国药科大学基础药学理科基地班；2013年毕业于北京大学药学院获得博士学位，导师为焦宁教授；2014-2017年于犹他大学Matthew S. Sigman课题组做博士后；2017.09加入天津大学，担任独立课题组组长。2018.02入选国家级青年人才计划。

前沿科研成果

铜催化含-CF₃取代基的1,3-二烯的高选择性硼化质子化反应

引入-CF₃基团可显著提高有机分子的物理和生物学特性，因此开发构建含-CF₃基团的新方法对功能材料和药物的发现具有重要意义。与此同时，有机硼化合物是重要的合成子，该类化合物的C-B键可以在温和条件下被转化为C-C键或C-杂原子键。因此，发展高效合成含三氟甲基的有机硼试剂的方法具有很高的应用潜力。实现对含-CF₃取代基的C-C不饱和键进行加成硼化官能团化是制备含CF₃有机硼化合物的高效策略之一。但是该类反应容易发生脱氟消除并以生成偕二氟烯烃为主反应。宋秋玲课题组最近开发了一项关于含CF₃的1,3-烯炔的二硼化工作，可以很好地抑制脱氟，从而使CF₃成为产物的一部分（Chem, 2020, 6, 2347）。尽管对含CF₃烯烃的转化进行了深入研究并取得了很大进展，但合成具有良好选择性且使CF₃基团得以保留的研究仍然很少，尤其是对映选择性转化。近日，天津大学张淳教授课题组开发了一种铜催化的含CF₃的1,3-二烯的高选择性硼化质子化反应，可以合成具有良好官能团耐受性的含CF₃有机硼化合物（图1）。

图1. 铜催化含-CF₃取代基的1,3-二烯的高选择性硼化质子化反应研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先以1-CF₃甲基取代的1,3-苯基丁二烯、B₂Pin₂及乙醇作为原料对反应条件进行了优化，反应在最优条件下以94%的分离收率得到目标产物，且目标产物与脱氟产物的比值高于20:1。为了考察该化学合成方法的底物适用范围，在最优条件下，作者对含CF₃-的1,3二烯底物的适用范围进行了考察（图2）。结果表明，该反应具有较好的官能团耐受性，芳环上存在给电子，吸电子基团不影响反应效果，杂环烯烃也能得到比较好的效果，对于脂肪族烯烃也有较好的兼容性。此外，使用手性配体时，可实现不对称转化。

图2. 铜催化含-CF₃取代基的1,3-二烯的底物拓展

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了证明这种合成方法的应用性，作者进行了放大量实验，在最优反应条件下，1 mmol的1a和4a可以分别以高产率得到所需的产物（图3）。其次，进一步的研究表明这些产品是一种通用的化学合成中间体。产物2a'可以通过氧化反应提供不饱和醛，并通过Matteson conditions延长碳链，此外，5a'的C-B键可以分别通过乙烯基化和溴化转化为C-C键和C-Br键。

图3. 合成应用

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在该项工作中，作者通过DFT计算结合控制实验对反应机理进行了深入的阐释（图4）。DFT计算结果表明该反应优先以六元环过渡态形式发生硼化质子化反应，而不是能量更高的氟消除反应。无论使用1-CF₃取代或3-CF₃取代的烯烃作为起始原料，该反应均起始于4,3-硼铜加成反应，进而分别生成烯丙基铜中间体IM1和IM2。一方面，IM1通过六元环过渡态TSA在C¹原子与H₂O进行直接质子化可以生成1,4-硼化质子化产物2a'。另一方面，IM2首先发生烯丙基异构化以生成中间体IM4，之后通过六元环状过渡态TSB在C³原子处进行质子化生成3,4-硼化质子化产物5a'。

图4. 可能的反应机理

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

综上，作者利用铜催化实现了含CF₃的1,3-二烯与质子源和硼酯的高选择性硼化质子化。该反应提供了一种实用的方法来制备具有良好官能团耐受性的含CF₃的烯丙基硼酯试剂。

在该工作中，张淳教授课题组完成化学实验部分，黄跟平教授课题组完成理论计算部分。该项成果的第一作者是天津大学分子+研究院的博士生吴娟娟同学。

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