【人物与科研】南京理工大学何英教授JACS：不对称烯丙基化—异构化反应合成烯烃类轴手性化合物
导语
近年来，开链苯乙烯类轴手性化合物的合成方法学发展迅速。目前，合成开链苯乙烯类轴手性化合物的主要分为以下几种（图1A）：1）有机小分子催化炔烃的不对称加成反应；2）钯催化的不对称C-H活化反应；3）潜轴手性化合物的动力学或动态动力学拆分等。这些方法为开链苯乙烯类轴手性化合物的合成提供了诸多途径，然而在这些方法当中，绝大多数的底物都需要专门设计且需要多步合成，从而阻碍了这类手性化合物的发展。
图1. 开链苯乙烯类轴手性化合物的常见合成方法
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
前沿科研成果
不对称烯丙基化—异构化反应合成烯烃类轴手性化合物
近年来，南京理工大学何英教授开发了一种不对称烯丙基取代-异构化（Asymmetric Allylic Substitution-Isomerization，以下简称AASI）策略，首次实现了C-N轴烯酰胺类轴手性化合物的构建（Chem. Sci., 2020, 11, 10119）（图1B）。该反应利用体系中的有机碱DBU作为H+迁移催化剂，实现了立体1,3-H+迁移（图1C左）。另一方面，作者设想是否可以利用过渡金属作为H-迁移催化剂，实现立体1,3-H-迁移（图1C右）。近期，该设想成功地被实现，相应成果发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c04400）（图1D）。南京理工大学何英教授、易文斌教授和匹兹堡大学刘鹏教授为本文共同通讯作者。南京理工大学2019级博士研究生王杰为本文第一作者，此外，匹兹堡大学博士后戚孝天和南京理工大学2018级博士研究生闵小龙也参与了此项研究。
首先，作者采用肉桂基碳酸酯和8-溴-2-萘酚反应，对Ir催化的不对称烯丙基化异构化串联反应进行了最优条件探索。经过对配体、有机碱、离去基团和溶剂等一系列反应条件进行筛选，确定了最优条件。
随后，作者分别对肉桂基碳酸酯和2-萘酚的适用范围进行了探索（表1和表2）。实验表明，该反应对带有富电子基团和缺电子基团的芳基烯丙基碳酸酯均有较好的耐受性，以良好的产率（58-88%）得到目标产物，具有高对映选择性（90-99% ee）。此外，杂环碳酸酯也有很好的兼容性（72-74%产率，92% ee）。2-萘酚8号位的Br被取代为Cl，I后，反应依然可以得到高对映选择性（94% ee）和中等产率（56-62%）的目标产物。而当8号位被去除之后，对该反应的影响较大。在最优条件下，2-萘酚的各个位置被取代之后，可得到72-81%收率和78-89% ee的目标产物。值得注意的是，菲-3-酚在该反应条件下也被耐受，得到了高对映选择性（92% ee）和中等产率（52%）的目标产物。
表1. 肉桂基碳酸酯的适用范围
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
表2. 2-萘酚的适用范围
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
很明显看出，8号位有取代基的2-萘酚对于产生具有高对映选择性的轴手性苯乙烯至关重要。稍微调整反应条件后，8-取代2-萘酚参与的反应可以顺利进行（表3）。2-萘酚的8号位能容忍各种取代基，例如芳烃、杂环、烯炔等。值得一提的是，L-薄荷醇和维生素E衍生的2-萘酚也可用于该反应，以大于20:1 dr值生成目标产物，产率分别为46%和37%。
表3. 8取代2萘酚的适用范围
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者对1-萘酚的底物适用性进行了探索（表4）。实验表明，在3号位有位阻的情况下，1-萘酚与烯丙基碳酸酯在最优条件下反应，可取得优异的对映选择性（84-92% ee）和良好的产率（55-81%）。值得注意的是，当4号位没有取代基的时候，丙烯基化以良好的选择性发生在2号位而不是4号位，并以良好的对映选择性（84% ee）和中等产率（62%）得到目标产物。
表4. 1-萘酚的适用范围
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
苯乙烯类轴手性化合物的稳定性是其实用性的关键。随后，作者测定了几种具有代表性的苯乙烯类轴手性化合物在甲苯中50 ℃时的半衰期（图2）。化合物6和7的比较中能发现，2-萘酚8号位带取代基的产物7比2-萘酚8号位没带取代基的产物6具有更长的半衰期，这原因可能在于8号位取代基的空间效应限制了C-C手性轴的旋转，增大了其旋转能垒。7和3a的比较中进一步证明了大的空间位阻对构型稳定性的重要性。因此，在非8号位取代的萘酚的反应中，OH的保护是保持轴手性苯乙烯的高对映选择性的必要条件。
图2. 几种代表性的苯乙烯类轴手性化合物半衰期的测定
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了探究该反应的机理，作者进行了机理验证实验（图3）。首先，以-OH保护的2-萘酚为底物时，反应不能进行，这表明-OH对该反应至关重要。接着又对2-萘胺类化合物进行试验，发现也没有目标产物生成。随后，作者合成了底物15，发现其在当量DBU标准条件下，并没有发生异构生成目标产物16；然而在催化量的[Ir(cod)Cl]2的存在下，化合物15发生了异构化反应，并且在碱的存在下，其异构化的速率更快，这说明Ir参与了此中心手性到轴手性的过程。为了进一步了解中心手性到轴手性的转移，作者进行了氘代实验，可以看出目标产物中端位D的含量达到了80%，证明该中心手性到轴手性的转移是1,3-亲核氢迁移的结果。
图3. 机理验证实验
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为更进一步了解其反应进程，作者进行了详细的DFT理论计算研究。最终得出铱催化1,3-亲核氢迁移过程比碱催化1,3-亲电氢迁移过程更有利。基于实验和计算的结果，作者提出了两个独立的铱催化循环机理（图4）。在催化循环1中，经典铱催化的不对称烯丙基取代反应通过中间体I和II发生，以高对映选择性生成化合物III，然后通过III与铱催化剂的配位启动催化循环2。萘酚的碱促进去质子化产生螯合的O-结合π-烯烃铱络合物IV，然后苄基C-H氧化加成形成铱（III）氢化物络合物（V）。随后，VI的C-H还原消除和质子化导致产物VII的形成并再生铱催化剂。
图4. Ir催化的1,3-H-迁移的反应机理
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
总之，南京理工大学团队开发了一种不对称烯丙基取代-异构化（AASI）策略，反应使用容易获得的烯丙基碳酸酯和萘酚作为底物，以两个独立的铱催化循环高效的实现开链烯烃轴手性化合物的合成。此外，DFT计算详细阐述了该反应的机理和手性转移过程，为反应过程提供了理论依据。相信这种新型的AASI策略未来将会用在更多的不对称合成之中。
该工作得到了江苏省自然科学基金青年项目、中央高校基本科研业务费的支持。
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●四川大学王天利组Angew. Chem.：手性肽-季鏻盐催化不对称串联反应构建二氢呋喃并[2,3-b]杂环骨架
●上海科技大学杨晓瑜教授课题组ACS Catal. ：不对称远程胺化反应实现α-叔炔丙胺动力学拆分
●兰州大学许鹏飞课题组Org. Lett.：有机小分子催化与光催化接力催化串联反应不对称合成多手性中心、多环吲唑骨架
●四川大学冯小明课题组与深圳湾实验室吴云东课题组JACS：α-重氮吡唑酰胺参与的不对称γ-位选择性N-H键插入反应