【人物与科研】中南大学阳华教授课题组：可见光驱动的α-三氟甲基苯乙烯磺酰化反应：高度官能团化CF3-取代叔醇合成新方法

导语

含氟化合物被广泛应用于医药、材料等领域,尤其是CF₃-取代叔醇及其衍生物存在多种生物活性，受到药物化学家们的青睐。然而，目前CF₃-取代叔醇的合成方法十分有限，在合成化学中，通过可见光构建CF₃-取代叔醇是一项至关重要且充满挑战的工作。近日，中南大学阳华教授、向皞月副教授课题组首次报道了光驱动的亚磺酸盐与氧气形成电荷转移复合物（CTC）的反应策略，通过对自由基受体的合理选择，在温和条件下实现了密集官能团化CF₃-取代叔醇的构建。相关成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02365）。

阳华教授课题组简介

阳华教授课题组自2011年成立以来，一直致力于有机小分子催化剂的设计、合成及其在不对称合成中的应用；在可见光催化烯烃官能团化、含氟杂环的构建以及不对称自催化体系等研究领域取得了诸多进展。迄今为止，相关研究在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Chem. Eur. J.等国际知名期刊上发表论文80余篇。课题组目前有博士生6名，研究生14名。

阳华教授简介

阳华教授，中南大学“升华学者”特聘教授，博士生导师，化学化工学院副院长。1998年获得四川大学有机化学专业硕士学位后，赴美留学深造，于2006年5月获美国西弗吉尼亚大学（West Virginia University）有机化学专业博士学位。同年6月，他转至美国俄勒冈州立大学（Oregon State University）开展博士后研究，从事天然产物和高活性手性药物分子的全合成以及有机催化研究工作；2011年回国后加入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，阳华教授一直致力于有机合成、不对称催化、可见光催化及手性药物分子的全合成研究工作，主持国家自然科学基金、湖南省科技厅重点项目，参与多项美国NSF以及NIH的基金研究工作；研发出具有优异性能的有机催化剂“Hua Cat”，该成果广泛应用在手性分子的不对称合成中，并申请国际专利，已通过精细化学品公司-- Sigma-Aldrich公司实现商品化并在全球销售；近年来，以第一作者/通信作者身份在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.、J. Org. Chem.等世界一流期刊上发表学术论文80余篇。

向皞月副教授简介

向皞月副教授，研究生导师，中南大学化学化工学院制药工程系副主任；2015年获得上海药物研究所博士学位后，进入中南大学化学化工学院制药工程系开展研究工作。多年来，向皞月副教授一直致力于光催化有机合成、电催化有机合成及药物分子合成的研究工作；近年来，以第一作者/通讯作者身份在Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Chem. Commun.、J. Org. Chem.等世界一流期刊上发表学术论文30余篇。

前沿科研成果

可见光驱动的α-三氟甲基苯乙烯磺酰化反应：高度官能团化CF₃-取代叔醇合成新方法

三氟甲基官能团的引入有利于改变化合物的溶解性、渗透性、新陈代谢和亲脂性，因而含有三氟甲基的化合物在制药业、放射性药物、农用化学品和材料等领域有广泛的应用。其中，CF₃-取代的叔醇化及其衍生物常见于一些治疗药物及药物合成中间体中。因此，探索新的合成方法来合成高度官能团化的CF₃-取代叔醇化合物，已经成为当下有机合成的研究热点。

图2. 密集功能化的CF₃取代叔醇化合物的设计思路

(来源：Org. Lett.)

鉴于α-三氟甲基苯乙烯的电子特性，作者最初设想：利用α-三氟甲基苯乙烯与负电子的亚磺酸钠盐形成电子供受体复合物（EDA）来构建含磺酰基的CF₃-取代的叔醇【最终机理验证表明：该反应主要是通过亚磺酸钠与氧气之间形成电荷转移复合物（CTC）途径发生的】。基于上述设计，作者进行了反应的探索。通过条件筛选发现：微量的氧气是保障该反应高效转换的关键。空气与氧气的氛围可能会淬灭产生的自由基中间体以及氧化亚磺酸钠盐，因此不利于产物的产生。适量的水可以促进亚磺酸钠盐的溶解，对该反应的发生也较为有利。在最优条件下，作者考察了反应的适用范围，发现各种取代的α-三氟甲基苯乙烯和亚磺酸钠盐均能很好地与反应条件兼容。有趣的是，将水用氘水替换后，可以获得α-位的氘代产物。这无疑更加证明了该方法的适用性，拓展了其在药物研究中的应用。

图3. 底物适应范围研究

(来源：Org. Lett.)

为了深入了解反应途径，作者进行了一系列控制实验来验证反应的机理（图4）。紫外-可见吸收光谱显示：在氩气氛围下（微量氧气），光激发12 h后苯基亚磺酸钠的吸收峰产生了轻微的红移；随后对不同浓度的4-氟苯基亚磺酸钠进行¹⁹F NMR的监测，随着浓度的增加，F谱的化学位移移向低场，这一结果表明在O₂浓度相对较高时，4-氟苯基亚磺酸钠的电子密度降低。上述结果表明：苯基亚磺酸钠与O₂之间可能形成了CTC络合物。作者通过进一步实验发现：苯基亚磺酸钠氧化为苯基磺酸钠的氧化速率与氧气的浓度成正比，这可能是该反应在氧气氛围下受到抑制的原因。此外，反应液的pH值伴随着反应的进行而变化，表明反应过程中可能有氢氧根生成。用氧18标记的水代替水进行反应，HRMS显示只有少部分氧18标记产物，这表明水不是羟基的主要来源。

图4. 控制实验

(来源：Org. Lett.)

基于上述实验结果和相关文献，作者提出了可能的反应机理（图5）。在蓝色LEDs的激发下，CTC复合物A发生单电子转移（SET）过程，生成了磺酰基自由基B和超氧阴离子自由基；生成的自由基B被α-三氟甲基苯乙烯的双键捕获，生成相应的三氟烷基自由基C；超氧阴离子自由基与水反应生成氢氧根；在碱性条件下，磺酰基和羟基α-位的氢可以与重水发生氢氘交换得到氘代产物；自由基C与超氧阴离子自由基偶联形成过氧化物中间体D；最后，D的过氧化物键断裂生成目标产物。目前尚不能完全排除α-三氟甲基苯乙烯与亚砜之间形成EDA的替代途径，详尽的机理尚需进一步验证。

图5. 反应机理

(来源：Org. Lett.)

综上，作者首次发现了一种可见光驱动的亚磺酸钠/氧气的CTC策略，实现了α-三氟甲基苯乙烯的磺酰化。该方法反应条件温和、底物适用范围广、可扩展性好，为多官能团化CF₃-取代叔醇化合物的合成提供新的途径。与此同时，独特的CTC途径为进一步探究亚磺酸钠盐和α-三氟甲基苯乙烯底物在有机合成领域中的应用提供了新思路。

该成果近期以“Visible-Light-Driven Sulfonation of α-Trifluoromethylstyrenes: Access to Densely Functionalized CF₃-substituted Tertiary Alcohol”为题发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02365）上，中南大学为第一单位，博士研究生陈怡炫为第一作者，阳华教授、向皞月副教授为共同通讯作者。（论文作者：Yi-Xuan Chen, Zhu-Jun Wang, Jun-An Xiao, Kai Chen, Hao-Yue Xiang,* and Hua Yang*）。该研究得到了国家自然科学基金（22078370, 21776318, 81703365, 22003077和72088101）、湖南省自然科学基金（2018JJ3868, 2020JJ4682）、中南大学和河南师范大学的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

关于人物与科研

今天，科技元素在经济生活中日益受到重视，中国迎来“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在追求创新驱动的大背景下，化学领域国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多优秀课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，携手ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官博、CBG资讯公众号等平台推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注研究、倾听故事、记录风采、发掘精神。欢迎来稿，详情请联系C菌微信号：chembeango101。

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。
●南方科技大学李闯创团队Chem. Soc. Rev.：反式5-5并环的合成进展
●姚叶锋、王雪璐、王海丰 J. Am. Chem. Soc.: 水-甲醇团簇的协同运动对多相光催化反应的影响和控制
●南工大胡绪红课题组：铜催化β−联烯基硅烷与三级C(sp3)−H键的氧化交叉偶联反应合成1,3-二烯烃
●中科院上海有机所邓亮与康奈尔大学Lancaster、韩国基础科学研究院Kim、南工大赵莉莉JACS：可分离的一价钯胺基配合物●阿克伦大学王军鹏教授课题组Nat. Chem.：反式环丁烷并环辛烯单体——实现基于烯烃复分解聚合物的化学回收