【有机】ACS Catalysis：镍催化下通过配体调控实现非活化二级烷基溴化物的区域选择性酰胺化

虽然非活化烷基卤化物的交叉偶联反应相对于芳基卤化物的交叉偶联反应发展速度较慢，但发展出的方法为建立新的sp³体系结构提供了新的方式。非活化烷基卤化物的交叉偶联反应在药物化学中尤为重要，最近已证明在候选药物中增加sp³特征有助于临床实验的成功。目前，非活化烷基卤化物的交叉偶联反应主要是通过官能团的转换在预官能团化的sp³位点上成键（Scheme 1, path a）。近年来，链行走反应作为一种新的手段得到发展，其通过在烷基侧链上的金属迁移过程实现远端sp³ C-H位点的官能团化（Scheme 1, path b）。尽管该方法目前已经取得了一定的进展，但利用调控催化剂的性质来合理、可预测和可靠地控制这些反应的位点选择性仍然没有实现。

由于脂肪族酰胺与农用化学品、药品和高分子材料密切相关。因此作者提出是否有可以通过Ni催化非活化烷基卤化物与异氰酸酯的位置选择性酰胺化来实现不同sp³位点的酰胺官能团化过程。如果此设想取得了成功，发展出的策略将为目前已知的需要化学计量有机金属试剂或危险一氧化碳等的催化酰胺反应提供一种补充方法。事实上，由于异氰酸酯的高反应性以及其易与低价金属配合物发生二(三)聚等过程，使人们有理由怀疑其是否有可能实现烷基链上的金属中心的移动。最近，西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Ruben Martin教授课题组实现了一种镍催化、配体调控的非活化二级烷基溴化物的区域选择性酰胺化反应（Scheme 1, bottom）。相关成果发表在ACS Catal. 2021, 11, 10223−10227上。

（图片来源：ACS Catal.）

作者首先以2-溴庚烷1a和tBuNCO作为模板底物进行条件筛选。发现当反应在NiI₂（2.5 mol%）, L4（5.0 mol%）, Mn做还原剂，以NMP为溶剂在10 °C下反应24小时，可以以较好的产率（72%）和较高的选择性（4:96）得到2b（Table 1, entry 1）。当使用NiBr₂作为催化剂，L8为配体并更换溶剂为DMF的时候，3 °C下反应24小时可以以较高的产率（93%）和较好的选择性（99:1）得到产物2a（Table 1, entry 12）。

（图片来源：ACS Catal.）

随后，作者对发展出的反应进行底物适应性探索。如Figure 1所示，反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。值得注意的是，与传统的催化酰胺化方法相比，此反应策略特别适用于大位阻酰胺的合成（2-6）。

（图片来源：ACS Catal.）

接下来作者又对此合成方法的应用性进行探索，选择性地获得了多种特定位点酰胺化产物（Scheme 2）。

（图片来源：ACS Catal.）

为了更好地理解反应机理，作者进行了机理探索实验（Scheme 3）。首先作者分别利用TMSCH₂MgCl或者EtMgBr还原LNiX₂实现(L4)₂Ni和(L8)₂Ni络合物的合成。这两种络合物在晶体结构上可以看出明显的配位几何差异。(L4)₂Ni显示了传统的四面体骨架，而(L8)₂Ni的四面体和方形平面几何（81°vs 65°）出现了显著偏差。因此可以推测出利用对2,2'-联吡啶骨架的修饰会影响催化循环中假定的镍中间体。有趣的是，配体L4和L8的竞争性实验中只形成了2a（99:1），产率为72%，这表明L8与镍中心的结合更强，且原位生成的烷基-Ni(L8)能够防止β-H消除过程。此外，在没有Mn存在的情况下，用Ni/L8或Ni/L4进行化学计量实验，均发现只有痕量的2a或2b生成，粗混合物中主要形成β-H消除产物烯烃。综上所述，这些控制实验结果表明，在RNCO插入之前，反应是由Mn发生单电子转移到假定的烷基-Ni(II)中间产物从而生成烷基-Ni(I)中间产物。而配体L8和L4的差异主要是由于烷基-Ni(II)(L4)Br中具有更拥挤的环境，从而促进卤素解离得到阳离子中间体，这可能有利于通过β-H消除/迁移插入等过程实现烷基侧链上的金属迁移从而实现远端sp³ C-H位点的官能团化。

（图片来源：ACSCatal.）

总结：

西班牙加泰罗尼亚化学研究所（ICIQ）Ruben Martin教授课题组发展了一种镍催化、非活化二级烷基溴化物的区域选择性酰胺化反应。此反应策略显示出了配体骨架的差异对反应位点选择性的影响。通过配体调控可以分别实现在C-X键上以及在烷基侧链的远端sp³ C-H位点上的酰胺官能团化反应。该反应具有反应条件温和、底物范围广、位点选择性好等特点。

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