【有机】美国Scripps研究所Baran组Angew：镍-电催化实现醇类化合物的O-芳基化反应

导读：

醇与芳基卤的交叉偶联反应是构建芳基-烷基醚键的一种有效策略，同时也是传统S_N2反应的替补策略。在过去几年中，通过金属催化（如Pd、Cu和Ni）策略也实现了此类偶联反应。近日，美国Scripps研究所Phil S. Baran教授课题组报道了一种镍催化电化学驱动的策略，成功实现了芳基-烷基醚键的构建。该反应具有底物范围广泛、官能团耐受性良好、反应条件温和等特点。此外，该反应无需使用强碱以及昂贵的过渡金属催化剂（如Ir、Ru等）和配体，并且易于克级规模放大。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202107820）。

正文：

芳基-烷基醚键的构建是制药工业中最常用的转化之一。传统的合成方法涉及取代化学，如Williamson醚合成和Mitsunobu反应，以及以亲核芳香取代为代表的S_N2置换反应。近年来，过渡金属催化（如Pd、Cu和Ni）醇和芳基卤的N-芳基化反应已被大量的研究，同时也作为经典S_N2反应的替补策略。受此启发，作者以市售的5和6作为模型底物，对反应条件进行了尝试（Figure 1）。根据文献中的反应条件进行多次尝试后发现，仅在镍-电催化体系中（G），才能获得50%收率的偶联产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步提高反应的收率，作者以溴芳烃7和环戊醇8为模型底物，对反应条件进行了优化（Figure 2）。通过对配体、碱、电解质、溶剂等进行大量筛选后发现，当以10 mol%的NiBr₂·glyme为催化剂，L7为配体，两当量的DBU为碱，ⁿBu₄NBr为电解质，同时加入3Å分子筛，在DMAc溶剂中室温反应，可获得62%收率的偶联产物9。同时，使用Ni-L7预催化剂NiCl₂(dtbbpy)₃时，可提高反应的操作性，且收率不受影响（64%）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件之后，作者开始对底物范围进行了扩展。该反应具有广泛的底物范围（>80个例子），作者选取了其中比较具有代表性的41个例子（Table 1）。首先，一系列活性基团，如C-卤键（10-22、39、40、41、47、48）、酯（49）、酮（42、50）、醛（43）等，均与反应条件兼容。同时，当使用1,4-二溴苯为底物时，可获55%收率的单醚化产物16，同时由于16对低价Ni配合物的反应性低，仅观察到少量二醚化产物。其次，对于氧化不稳定的基团，如三级胺（26）、富电子芳烃（23和24）以及杂环（27-33、45、46）和C-B键（38、41-50），同样也与体系兼容。此外，对于一些敏感或极性（含NH）基团，如氨基甲酸酯（18、27、31-33）、Lewis碱性杂环（34、35、40和44）、酰胺（25、26）和缩酮（28、37、49），在标准反应条件下均能顺利反应。上述结果表明，该反应体系具有良好的官能团耐受性。此外，伯/仲醇都与体系兼容，但叔醇的反应性有所降低。值得注意的是，该策略也可用于核苷类分子的后期修饰，如36和37。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同时，作者还将该电化学策略与文献中已知的过渡金属催化策略进行了对比（Table 2）。与过渡金属催化策略相比，该策略避免了贵金属催化剂以及高碱性金属醇盐或不溶性无机碱的使用，同时不需要严格的脱氧步骤（简单的空气/氩气交换即可）。先前合成此类具有价值的中间体的路线常依赖S_N2和Mitsunobu反应以及Miyaura硼化反应，导致步骤过多且收率偏低。值得注意的是，对于在类似光化学条件下无活性的底物，在该电化学条件下也可顺利反应，获得醚产物（65-67和26），从而表明电化学策略具有更广泛的底物范围。对于该反应的成功可归因于更强的氧化条件有利于将Ni(II)再氧化为Ni(III)，而不是氧化叔胺。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步证明反应的实用性，作者进行了克级规模的放大实验（Figure 3）。首先，在标准条件下，化合物68分别放大至2 mmol和60 mmol规模，反应的收率均不受影响，获得醚化产物69。同时，在标准条件下，化合物70在100 mmol规模下反应时，仅需16小时即可获得70%收率的醚化产物71。值得注意的是，在放大反应时该反应可使用简单廉价的碳毡电极，且无需排除空气，无需使用分子筛除水。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：美国Scripps研究所Phil S. Baran教授课题组报道了一种镍催化电化学驱动的策略，成功实现了芳基-烷基醚键的构建。同时，该反应具有底物范围广泛、官能团耐受性良好、反应条件温和等特点。值得注意的是，该策略是为迄今为止底物范围最为广泛的方法。此外，该策略可作为传统S_N2醚合成反应的补充方法，并代表了一种实用、简单和可扩展的方法。

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