【有机】JACS：氯化五环吲哚生物碱(+)-Ambiguine G的全合成

导读：

近日，芝加哥大学Viresh H. Rawal课题组报道了(+)-ambiguine G的全合成，该化合物为氯化五环ambiguine家族的第一个成员。该合成路线以(S)-香芹酮氧化物为初始底物，经过10步反应，其中涉及乙烯基氯酮的高效/非对映选择性构建、[4+3]环加成构建四环骨架以及烯酮经一锅还原-消除-氧化的串联过程合成羟基化二烯中间体。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c05762）。 

正文：

Ambiguines是由80多种蓝藻代谢物组成的大型hapalindole家族的一个子集，其中包括fischerindoles和welwitindolinones。1992年，Smitka和Moore等在来自陆生蓝藻Fischerella ambigua的提取物中发现了第一个ambiguine。虽然这些生物碱的完整生物活性特征尚未被充分评估，但其中一些成员已展示出独特的性质。值得注意的是，ambiguine I（4）具有比临床药物更强的抗细菌和抗真菌能力，同时还是一种有效的NF-κB抑制剂（IC₅₀= 30 nM），对于HT-29结肠癌和MCF-7乳腺癌细胞具有细胞毒性（Figure 1）。从结构上看，所有的ambiguine都含有hapalindole的四环骨架，但18个化合物中有13个拥有一个额外的七元环，其将吲哚与远端的六元环相连。此外，由于超过一半的ambiguine在C13位含有一个氯原子，这使得合成难度更大。2019年，Sarpong课题组和Viresh课题组分别报道了两种截然不同的策略，用于ambiguine P（7）的合成。近日，Viresh H. Rawal课题组报道了首例含氯化五环结构的ambiguine化合物(+)-ambiguine G的全合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

逆合成分析（Scheme 1）。首先，C13位的氯原子需在合成早期引入，以避免相邻乙烯基在刚性、高级中间体中发生重排。其次，可通过烷氧基二烯化合物（11）和吲哚衍生物（12）的[4+3]环加成反应构建四环骨架。最后，C15位带有可移除且稳定的官能团对于C23位的后期功能化至关重要。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

氯酮化合物17的合成（Scheme 2）。据文献查阅，化合物17需10步才能合成。因此，作者设计了一种可替代的两步路线。首先，以(S)-香芹酮氧化物为底物，其与乙烯基溴化镁反应形成对甲苯磺酰腙15。然后再通过氯化铜(II)介导的腙水解，获得高非对映选择性的酮16。随后，乙烯基醇16与NCS进行氯化反应，即可获得氯酮17。值得注意的是，该反应仅需两步即可实现17的合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

四环骨架20的构建（Scheme 3）。基于前期的研究成果，氯酮化合物17经三氟甲磺酸酯化和Stille交叉偶联可合成乙氧基二烯18，作为[4+3]环加成反应的关键中间体。随后，二烯18与含吲哚的甲硅烷基醚19经[4+3]环加成反应，获得四环中间体20。

五环醇23的合成。首先，四环中间体20用BF₃·OEt₂处理，经Friedel-Crafts反应关环；再加入TBAF淬灭路易斯酸，然后加入DDQ氧化，可获得良好收率的烯酮化合物10。其次，10中的羰基使用DIBAL还原和Et₂AlCl消除后，可形成共轭二烯21和22的混合物（22:21>10:1）。其中，共轭二烯22的C15位的碳富含电子，易被空气氧化。因此，在形成共轭二烯之后，在反应体系中再加入KHMDS使吲哚中的氮去质子化，并将反应混合物暴露在空气中，中间体吲哚阴离子在C15位与氧反应形成过氧化物；其再被P(OMe)₃还原，以良好的收率和优异的非对映选择性（13:1）获得醇化物23。

C23位氰基的引入。首先，醇23与NBS进行溴化反应，在C23位引入溴取代基，并经互变异构化，以高收率获得烯基溴化物24。然后，通过钯催化的偶联反应实现氰基的引入，获得氰基化合物25。最后，在离子氢化条件（BF₃·OEt₂和Et₃SiH）下去除羟基，从而获得(+)-ambiguine G（8），为单一的非对映异构体。

（图片来源：J. Am.Chem. Soc.）

总结：芝加哥大学Viresh H. Rawal课题组报道了(+)-ambiguine G的全合成，该化合物为氯化五环ambiguine家族的第一个成员。该合成路线以(S)-香芹酮氧化物为初始底物，经过10步反应，从而完成了(+)-ambiguine G的全合成。其中涉及三个关键的过程：（1）通过醇盐导向的乙烯基化反应构建关键的氯取代环己酮前体；（2）通过[4+3]环加成反应构建核心的四环骨架；（3）通过一锅法还原-消除-氧化串联过程实现烯酮中间体到羟基化二烯中间体的转化。

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