【有机】Mark Lautens课题组：高对映选择性实现碳钯化/亲核钯化串联环化反应

杂环骨架是许多重要药物分子的核心结构。因此，有机化学家们设计了多种环化策略来实现特定杂环结构的合成。其中，通过过渡金属催化发展了多种新的合成方法，为杂环化合物的合成提供了新思路。

钯催化的环化反应是构建杂环化合物的主要手段之一，其包含两种主要的反应模式：（1）通过Pd(0)氧化加成以及随后的碳钯化过程实现环化；（2）通过Pd(II)的亲核钯化过程实现环化。虽然这两种环化策略在很大程度上是相互独立的，但是最近人们在尝试将两种环化策略应用在同一个反应体系中。而这些过程通常需要特定的起始原料。幸运的是，近年来随着有机化学家们的不断探索，亲核钯化和多米诺Heck环化反应的底物适应范围不断扩大，促进了该方法的发展。

基于Grigg小组关于 Pd(0)催化多米诺Heck偶联反应的开创性工作，化学家们在过去的二十年里发展了许多方法来对其进行拓展。此类方法通过氧化加成和分子内碳钯化过程启动，由此产生的烷基Pd(II)物种可以进行还原消除或者其他更加复杂的反应过程。此外，一些不对称反应过程逐渐出现，但是其终止过程仅限于还原、Suzuki偶联、Sonogashira偶联、氰基化、CO插入、C-X键的还原消除等（Scheme 1b）。

2018年，Yao和Lin联合报道了利用烷基-Pd(II)中间体捕获邻炔基苯胺的反式亲核钯化过程，即Cacchi反应（Scheme 1c）。随着各课题组的深入研究，越来越多的人开始探索如何将Cacchi反应与其他Pd催化的反应结合起来。然而，在目前的报道中大多数是使用炔基串联的亲核试剂（通常是邻炔基苯胺）来实现此类过程。

最近，加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组实现了一个钯催化的对映选择性连续环化/偶联反应。其通过碳钯化过程对映选择性地生成一个可以促进亲核钯化过程的中间体，从而实现立体诱导。此串联环化反应适用于炔基串联的以氧、氮为中心的亲核试剂以及多种烯基串联的芳基碘化物，可以以较好的产率和较高对映选择性合成各种双杂环化合物（Scheme 1a）。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202106518）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者使用常见的苯并二氢呋喃前体1a和吲哚前体2a作为模板底物，分别对反应的催化剂、碱、溶剂等条件进行了筛选，确定其最优条件为：2.5 mol% Pd₂(dba)₃·CHCl₃、10 mol% L1、1 equiv K₂CO₃、0.1 M MTBE，底物在80 ℃条件下反应16 h（Table 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对该反应的底物范围进行了探索（Scheme 2）。实验结果证明，大部分杂原子串联的炔烃以及芳基碘化物均可以很好地兼容此反应。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于炔基串联亲核试剂底物的成功，作者又对烯基串联亲核试剂底物进行了尝试（Scheme 3）。含有烯烃串联的脲类化合物4在类似条件下与1a进行反应，以62%的收率和92%的ee值得到了产物5，但是其非对映选择性较差。卤代吲哚可以作为分子内C(sp²)-H芳基化反应的合适前体，生成天然产物中普遍存在的多环吲哚类化合物。所以为了进一步证明该反应的实用性，作者利用化合物3t与ICI反应，得到了相应的碘化产物，其随后可以直接转化为多环吲哚6。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在该反应中，想要减少副产物2a’的生成是一个巨大的挑战（Scheme 4）。在没有催化剂存在的情况下，只有在使用MeCN做溶剂时才观察到它的生成。加入钯催化剂后，无论使用何种溶剂均观察到其生成。该实验表明了最佳溶剂MTBE的重要性。随后作者提出了可能的反应机理。首先1a发生氧化加成和碳钯化过程对映选择性地生成烷基-Pd(II)中间体，该中间体直接还原消除会得到碳碘化副产物1a’。然后，2a可以和Pd(II)进行络合，经过反式亲核钯化过程生成烷基钯物种，该物种随后进行还原消除生成产物。此外钯催化下2a可以反应形成副产物2a’这两种副产物（1a’和2a’）在最优反应条件下均不能转化为最终产物，说明该两种副产物均不是此催化过程中的中间产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组报道了一个多米诺-Heck/亲核钯化偶联反应，以良好的产率和ee值实现了多种双杂环骨架化合物的合成。另外，该方法也证明了Cacchi型反应不仅仅局限于邻炔基苯胺串联的多米诺-Heck反应。炔基串联其它亲核试剂，如磺胺、酰胺、羧酸、亚胺、脲和酚等均可以捕获原位形成的金属杂环化合物中间体，包括二氢苯并呋喃、吲哚、茚等。此外，在相同的反应条件下将吲哚去芳构化过程和亲核钯化过程结合起来，可以得到结构复杂的吲哚啉化合物。这些反应的发展促进了钯催化的不对称多米诺-Heck反应的发展。最后，烯烃串联亲核试剂类底物也可以实现此类转化，展现了这一策略在对映选择性地构建双杂环化合物方面的巨大潜力。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。