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【有机】南开大学赵东兵课题组:利用张力环交叉二聚扩环策略实现氮杂环化合物的构建

chinshin CBG资讯 2022-06-22


 

氮杂环与我们的日常生活有着紧密的联系,许多药物、农药、染料和塑料中都包含这一结构。在美国FDA批准的所有药物中,超过一半含有至少一个氮杂环(Fig. 1a)。因此,开发新颖的氮杂环合成策略已成为目前有机合成研究的核心领域。虽然氮杂环化合物的合成方法已经取得了长足的进展,但仍存在许多问题。因此发展出新的合成方法,以提高其合成效率、普遍性和实用性具有重要的意义。

 

张力环(三元和四元)由于其易开环而被广泛应用于有机合成转化过程中。特别是张力环与π键(如烯烃或炔烃)的环加成反应在近几十年来被认为是最有效的实现氮杂环合成的方法之一,其可以利用小环实现大的氮杂环体系的构建(Fig. 1b)。然而,利用两种不同张力环的交叉二聚实现含氮大环骨架的构建却很少有报道(Fig. 1c)。这种策略的关键挑战在于由于两个环均非常容易被过渡金属开环,因此需要选择合适的催化体系来识别不同张力环的反应活性差异,从而实现精准调控开环顺序。

 

最近,南开大学赵东兵课题组利用协同双金属催化策略实现了三元氮杂环和三、四元环酮之间的交叉二聚反应,构建了多种不同氮杂环,如苯并氮杂环庚烷酮、二氢吡啶酮和尿嘧啶等。相关成果发表在Nature Chemistry, 2021, DOI: 10.1038/s41557-021-00746-7上(Fig. 1d)。

 


(图片来源:Nature Chemistry

 

首先,作者以氮杂环丙烷1a和苯并环丁酮2a作为模板底物进行条件优化(Table 1)。结果表明,利用过渡金属和路易斯酸双催化体系可以较好地实现环化产物3aa的合成,3aa的结构也通过单晶衍射进行了证实。

 


(图片来源:Nature Chemistry



 

随后,作者对氮杂环丙烷和苯并环丁酮的交叉二聚反应的底物范围展开调查(Table 2)。实验结果证明,该反应具有很好的底物适应性,许多取代基如卤素、硝基、甲氧基、酯基等均可以兼容此转化过程。此外,通过对产物(R)-8a的立体化学进行分析,作者得出氮杂环丙烷与Pd发生氧化加成的过程是以SN2亲核取代的方式进行的,从而形成立体反转的烷基钯物种。

 

(图片来源:Nature Chemistry

 

接下来,作者又尝试探索氮杂环丙烷与环丙烯酮的交叉二聚反应(Table 3),最终发现利用Pd-Cu协同催化,L2(20 mol%)为配体,CH3CN为溶剂,25 ℃下反应24小时为最优条件。底物适应性探索结果表明反应具有较好的官能团兼容性和底物适应性。

 


(图片来源:Nature Chemistry

 

随后作者又探索了二氮杂环丙烷酮与环丙烯酮的交叉二聚反应(Table 4)。同样地,使用Pd-Cu协同催化可以以较好的产率得到相应的尿嘧啶产物7

 


(图片来源:Nature Chemistry

 

基于上面的实验结果,作者尝试探索此反应策略的合成应用(Fig. 2)。利用发展出的方法学,可以以较少的步骤和较高的产率实现诸如(R)-SKF 38393、GSK189254、lennoxamine以及chilenine等生物活性分子和天然产物的合成。

 

(图片来源:Nature Chemistry

 

最后作者利用控制实验(Fig. 3)和DFT计算(Fig. 4)对反应机理进行探索。反应首先由钯区域选择性地与环酮化合物发生氧化加成,生成的环钯金属中间体以SN2亲核取代的方式对氮杂环丙烷进行亲核进攻;由此产生的胺基阴离子再对环酮化合物的C=O双键进行亲核加成,所得中间体经还原酰化和还原消除过程构建C‒C键和C‒N键,从而得到氮杂环化合物。反应过程经历Pd0/PdII/PdIV催化循环。路易斯酸在反应过程中可以通过与羰基或砜基配位来促进C‒C键和C‒N键的断裂。

 


(图片来源:Nature Chemistry

 


(图片来源:Nature Chemistry

 

总结:南开大学赵东兵课题组利用张力环交叉二聚扩环策略,实现多种具有重要生物活性的含氮杂环化合物(如氮杂环庚烷酮、吡啶酮和尿嘧啶骨架)的高效化学合成。利用此合成策略可以大大简化许多活性分子和天然产物的合成,缩短反应步骤、提高反应效率。此合成方法的发展为复杂氮杂环化合物的合成提供了新的思路和方法。


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