东邦大学李巍教授-沈阳药科大学李宁教授J. Nat. Prod.：荛花属植物中抗HIV活性Tigliane二萜的快速发现

导语

东邦大学李巍教授课题组和沈阳药科大学李宁教授课题组近三年来开展合作研究，从荛花属药用植物中快速发现具有抗HIV活性的二萜，并在该方面取得了一系列的研究成果（J. Nat. Prod., 2021, DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c00570；J. Nat. Prod., 2020, 83, 3584-3590；J. Nat. Med., 2021, DOI: 10.1007/s11418-021-01551-9）。在这个过程中，逐渐建立了利用LC-MS导向的tigliane二萜类化合物的富集和分离的方法，总结该类二萜化合物的MS裂解规律，系统评价化合物的抗HIV活性，形成了tigliane二萜的靶向分离、鉴定和活性评价体系，快速发现天然来源抗HIV先导化合物。

在前期工作基础上，作者筛选一系列富含tigliane类二萜的瑞香科（Thymelaeaceae）荛花属（Wikstroemia）植物，利用LC-MS法进行成分追踪发现并选择采自中国云南的植物金丝桃荛花（Wikstroemia lamatsoensis）作为研究对象，分离得到8个tigliane型二萜成分，包括2个新化合物（1-2）和6个已知化合物（3-8）（Figure 1, J. Nat. Prod., DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c00570）。

李巍教授课题组简介

李巍教授课题组由1位教授（李巍）、1位副教授（菊地崇）、1位助教（大月兴春）3位固定成员和4名在校研究生组成。课题组的主要研究方向为：针对迫切需要新型药物的糖脂代谢异常疾病，癌症和艾滋病等人类重大疾病的生物活性天然产物发现；日本汉方药的活性成分分析以及临床应用。

李巍教授团队带头人李巍，药学博士。现任日本东邦大学生药学教室教授，沈阳药科大学客座教授。担任Journal of Natural Medicines、Chemical & Pharmaceutical Bulletin、Biological & Pharmaceutical Bulletin、Frontiers in Pharmacology等期刊编委。承担并参与多项日本国家级项目和中日，日美国际合作研究项目。先后获得日本科学研究助成基金12项，发表SCI收录论文150余篇，授权专利3项。曾获日本生药学会学术奖励奖和日本生药学会学术贡献奖。

李巍教授团队固定成员菊地崇，工学博士，副教授。主要从事生物活性天然产物发现和结构鉴定研究。先后在J. Org. Chem.，J. Nat. Prod.，Bioorg. Chem.等期刊发表SCI收录论文70余篇。获得科学研究助成基金4项，授权专利4项。基于对菌类植物中独特骨架裂解型和解离型新分子的研究，获得日本生药学会学术奖励奖。

团队固定成员大月兴春，助教，药剂师。主要从事传统药用植物中生物活性成分的探索研究。曾获日本植物化学研究会松尾仁奖，日本千叶县私立学校知事奖。博士在读期间获得额田奖学基金以及日本财团笹川科学研究项目资助，先后发表SCI论文10余篇。

李宁教授课题组简介

李宁教授课题组由1位教授（李宁）、2位副教授（陈刚、周地）3位固定成员和50余名在校研究生的流动成员组成。课题组的主要研究方向为：中药和天然药物在重大疾病化学预防中的作用和转录后调控机制；抗阿尔茨海默症活性天然产物的发现和成药性研究；新疆特有环境民族药资源的深度开发与利用。课题组共培养博士研究生9人（已毕业2人）、硕士研究生100余人（已毕业42人）。

李宁教授团队带头人李宁，天然药物化学博士，教授，博士生导师。现任沈阳药科大学中药学院副院长，天然药物化学学科主席，基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室副主任。“兴辽英才计划”青年拔尖人才，辽宁省“百千万人才工程”百人层次，新疆维吾尔自治区高层次人才。担任Journal of Natural Medicines、Chinese Journal of Natural Medicines、《中草药》等期刊编委。先后主持国家自然科学基金7项，发表SCI论文163篇，获授权发明专利22项，编写专著13部。曾获中国药学会施维雅青年药物化学奖，省级科学技术进步奖多次。

李宁教授团队固定成员陈刚，天然药物化学博士，副教授，硕士生导师，美国马里兰大学退伍军人医院访问学者。中国中医药信息研究会中医临床药学分会副秘书长，中国中医药研究促进会中药临床药学分会常务理事，中国医药生物技术协会药物分析技术分会委员。主要从事中药和天然药物的作用机制研究。先后主持国家自然科学基金1项及省市科研项目5项，发表SCI论文100余篇。

李宁教授团队固定成员周地，天然药物化学博士，特聘副教授，硕士生导师，博士期间曾赴日本东邦大学研修，目前在江苏康缘药业股份有限公司药学博士后工作站开展博士后研究工作。主要从事中药和天然产物的药效物质基础和活性评价，先后发表SCI论文20余篇。

前沿科研成果

荛花属植物中抗HIV活性Tigliane二萜的快速发现

Figure 1. Structures of the tiglianes from W. lamatsoensis

（图片来源：J. Nat. Prod.）

在成分追踪的过程中，作者利用LC-MS法，通过观察此类二萜化合物的关键碎片离子快速的锁定tigliane所在流分（Figure 2, J. Nat. Prod., DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c00570），并基于高分辨质谱数据和离子碎片初步发现8个可能的tigliane型二萜成分（Figure 3, J. Nat. Prod., DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c00570）。

Figure 2. (A) Total ion chromatogram in the negative-ion mode and (B) extracted ion chromatogram of eight diterpenoids from W. lamatsoensis

（图片来源：J. Nat. Prod.）

Figure 3. MS spectra of eight diterpenoids (black) from W. lamatsoensis and MS/MS spectra obtained from the framed fragment ions (red). Positive (upper) and negative (lower) ion modes

（图片来源：J. Nat. Prod.）

作者进一步利用¹H-NMR、¹³C-NMR、HSQC、HMBC、¹H-¹H COSY确定了化合物的平面结构，通过NOESY谱相关信号确定了化合物的相对构型（Figure 4, J. Nat. Prod., DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c00570），采用ECD方法确定了它们的绝对构型。

Figure 4. Key ¹H-¹H COSY, HMBC, and NOESY (↔) correlations in compounds 1-2 

（图片来源：J. Nat. Prod.）

文章进一步对分离得到的tigiliane型二萜进行抗HIV活性评价，结果表明，化合物5（IC₅₀, 3.8 nM）、7（IC₅₀, 12.8 nM）、8（IC₅₀, 0.18 nM）对MT4淋巴细胞中的NL4-3病毒表现出显著的抑制活性，但仍弱于课题组在前期发现的抗HIV活性成分Gnidimacrin（IC₅₀, 0.07 nM）。文中对活性成分的构效关系进行了总结（Table 1, J. Nat. Prod., DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c00570）。

Table 1. Anti-HIV and Cytotoxic Activities of Compounds 1-8^a 

（图片来源：J. Nat. Prod.）

总结：

作者利用LC-MS法对tigliane类二萜进行导向分离，并通过核磁谱学方法和ECD确定了化合物的绝对构型，该方法对快速寻找和发现该类型二萜提供了思路。此外，利用课题组已建立起的筛选体系，对单体化合物的抗HIV活性进行评价，提示该类化合物为潜在的HIV抑制剂。该工作以“LC-MS Identification, Isolation, and Structural Elucidation of Anti-HIV Tigliane Diterpenoids from Wikstroemia lamatsoensis”为题发表在J. Nat. Prod.（DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c00570）上，第一作者为东邦大学张米博士。通讯作者为东邦大学李巍教授和沈阳药科大学李宁教授（论文作者：Mi Zhang, Kouharu Otsuki, Takashi Kikuchi, Zi-Song Bai, Di Zhou, Li Huang, Chin-Ho Chen, Susan L. Morris-Natschke, Kuo-Hsiung Lee, Ning Li,* Kazuo Koike, and Wei Li*）。

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●四川大学冯小明和刘小华课题组Org. Lett.：末端烯酮的不对称催化环氧化合成三唑类抗真菌药物
●武汉理工大学张成潘教授课题组Org. Lett.：钯/铜催化的端炔与(2-溴乙基)二苯基鋶盐的乙烯基化反应
●南开大学刘育课题组JACS：光氧化驱动的纯有机室温磷光溶酶体靶向成像
●华中师范大学吴安心课题组JOC：碘促进的烯胺酮的[3+2]环化反应--合成具有季碳中心的2-羟基-1,2-二氢-吡咯-3-酮
●扬州大学杨文超课题组Org. Lett.：电化学促进AgSCF3与联芳基炔酮的串联螺环化反应