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【有机】JACS:NiH催化的硫醚导向的非活化烯烃的远程γ-C(sp3)-H键酰胺化反应

二氧化碳 CBG资讯 2022-06-22



区域选择性地催化C(sp
3)-H键酰胺化已被广泛用于胺的制备。因为苄基或三级C-H键相对较弱的键解离能和独特的空间环境,它们可以容易地进行金属氮宾介导的分子间酰胺化(Scheme 1a)。然而非活化亚甲基C-H键的区域选择性官能化仍未实现。尽管Warren和Chang课题组精心设计的催化剂对非活化的亚甲基C-H键的酰胺化表现出良好的区域选择性,但它们仍难以高效地区分化学环境相似的亚甲基位点(Scheme 1a)。
 
近年来,NiH催化的“链行走”异构化已成为烯烃远程C-H官能化的有效工具(Scheme 1c)。南京大学朱少林课题组发展了烯烃远端的苄基C(sp3)-H芳胺化反应,该方法是经接力的NiH介导的加氢金属化-烯烃异构化,再与硝基芳烃还原偶联实现的(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 13860)。受此启发,香港理工大学Yu Wing-Yiu(余永耀)教授课题组设想在烯烃骨架上预先引入导向基团,利用其螯合作用稳定瞬态的镍环中间体,并且终止烷基-镍在不稳定的亚甲基位点迁移。近日,他们利用二噁唑酮作为酰胺化试剂发展了硫醚导向的烯烃的远程γ-C(sp3)-H酰胺化反应(Scheme 1d)。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI:10.1021/jacs.1c05834)。

 


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

在催化剂[Ni(ClO4)2]·6H2O和配体L4的作用下,5-(苄基硫)-1-戊烯(1)、3-苯基-1,4,2-二噁唑-5-酮(2)和频哪醇硼烷在室温下反应3小时,即可以95%的收率得到了γ-选择性的加氢酰胺化产物3以及4%的反马氏产物5(rr值为24:1)(Table 1, entry 1)。配体上2,9-取代基对产物的化学选择性至关重要(entries 2-9)。

 


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.



 

得到最佳反应条件后,作者首先研究了二噁唑酮的适用范围(Table 2)。芳基取代的二噁唑酮可以有效地与5-(苄硫基)-1-戊烯(1)偶联,以良好的收率得到相应的酰胺(6-12)。相比于吸电子基团,连有给电子的二噁唑酮收率更高(>80%)。伯、仲和叔烷基二噁唑酮均能以适中至良好的收率获得偶联产物(13-30)。此外,该策略还可以用于药物分子31-36的后期官能化。紧接着,作者考察了烯烃的普适性(Table 2)。含官能化(杂)芳环的烯烃以较好的收率生成相应的酰胺(37-46)。二硫烷取代的烯烃也可以顺利进行加氢酰胺化得到酰胺47。在硫原子和C=C双键末端之间增加亚甲基也是可行的,只是产物50-53的选择性降低,这可能是因为较长的迁移距离导致NiH金属化的螯合效应减弱。

 

(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

前面作者发现L2作为该反应的配体能够改变区域选择性得到马氏加成产物4(Table 1,entry 4)。接着作者对马氏加成条件优化并进行底物拓展(Table 3)。芳环上带有取代基的烯烃的加氢酰胺化以中等产率产生酰胺(54-58),rr值约为10:1。脂肪族硫化物59和二硫化物60也是有效的底物。此外,一系列带有芳基或烷基的二噁唑酮都可以优异的选择性得到酰胺(61-68)。

 


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

基于以上实验结果和相关文献报道,作者提出了一个可能的反应机理(Scheme 4)。该反应可能由 Ni(ClO4)2·6H2O、L4和HBpin生成[NiH](A)引发。催化剂A与烯烃1经加氢金属化得到六元金属环B。配合物B经自发可逆的β-氢化物消除/迁移插入过程形成更稳定的五元金属环C。二噁唑酮2C配位形成Ni配合物D,其释放出CO2分子后进一步转化为亲电的金属氮卡宾E。随后E经氮烯插入获得镍-酰胺配合物F。中间体F很容易发生质子化得到酰胺3G以进行重新进入催化循环。

 


(图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

总结:作者发展了NiH催化的硫醚导向的非活化烯烃的远程γ-C-H键酰胺化反应。该反应倾向形成五元镍环中间体,其能够有效地终止特定γ-亚甲基位点的链式异构化。该环金属化控制策略为含多个亚甲基C-H位点的官能化反应提供了优异的区域选择性。


论文信息:

Thioether-DirectedNiH-Catalyzed Remote γ‑C(sp3)−HHydroamidation of Alkenes by 1,4,2-Dioxazol-5-ones

Bingnan Du, †Yuxin Ouyang, †Qishu Chen, and Wing-Yiu Yu*


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