JACS：Karl Gademann课题组15步合成海洋硫酸化二萜糖苷Peyssonnoside A

2019 年，Kubanek课题组从红藻Peyssonnelia sp.中首次分离出两种海洋硫酸化二萜糖苷peyssonnosides A（1）和B（2）。这类二萜糖苷在结构上具有相同的二萜核心骨架以及高度取代和大位阻的环丙烷环。另外，它们表现出对肝脏阶段伯氏疟原虫的抗疟活性以及中等的抑制甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）活性。Peyssonnoside二萜核心骨架具有以下特点：（1）新颖独特的5/6/3/6四环碳骨架，其中包括五取代的环丙烷环；（2）七个立体中心，其中六个是连续的；（3）三个连续的季碳手性中心。由于其复杂的结构与多样的生物活性，peyssonnosides A引起化学家们的广泛关注。近日，瑞士苏黎世大Karl Gademann教授课题组简洁高效地实现了(-)-peyssonnoside A的首例不对称全合成。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c07135）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

逆合成分析如Scheme 1所示。苷元3（peyssonnosol）由中间体4经官能团修饰衍生得到，而4可以由中间体5经烯烃关环复分解（RCM）获得。化合物5可以由卤代环丙烷6经Cu介导的Corey-House反应得到。6可以通过Simmons-Smith环丙烷化形成，从而追溯到中间体7，其又可以由已知的前体8和9经Robinson环化构建。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

合成路线始于8和9的Mukaiyama型迈克尔加成反应，其以91%的收率非对映选择性地形成单一非对映异构体12（Scheme 2）。在过量的NaOMe甲醇溶液作用下，二酮12经Robinson环化完成了B环的构建，所得环化产物经TBSCl处理，以85%的收率得到双环烯酮13。烯酮经进一步Luche还原非对映选择性地获得烯丙醇14。幸运的是，在CHI₃和ZnEt₂的存在下，四取代双键14发生Simmons-Smith环丙烷化反应形成单一异构体15，其进一步用TMSCl/Im-H保护以用于随后的Corey-House交叉偶联。碘环丙烷16首先用t-BuLi锂化，由此形成的锂物种经CuCN处理形成有机铜中间体，它与甲基烯丙基溴进一步反应得到烯二醇17。二醇17中的伯醇经脱水生成二烯18，它在室温下经RCM反应以99%的收率形成了19中的D环。至此，作者仅用8步以38%的总收率就实现了peyssonnosides中5/6/3/6四环骨架的构建。

接着，作者对所得四环骨架进行官能团修饰以引入peyssonnoside（3）中必需的官能团。在TPAP/NMO作用下，醇19经Ley-Griffith氧化定量转化为相应的酮20。在Studer课题组报道的厌氧Mukaiyama水合条件下，烯烃可以71%的收率转化为叔醇21。反应的区域选择性归因于酮20的结构刚性，C(12)亚甲基能够有效地阻止从双键的另一侧进攻。所得的酮21经Wittig甲基化反应生成相应的不饱和醇22。化合物22经Rh/Al₂O₃处理非对映选择性地加氢还原得到外消旋的peyssonnosol（3）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

得到大量的3后，作者致力于完成最后的糖基化步骤（Scheme 3）。经过一系列条件优化后，作者发现AgOTf能够较好地促进糖苷供体23与peyssonnosol（3）的糖基化反应，并以98%的收率得到非对映体混合物（24和25）。非对映异构体24经连续的水解和硫酸化以93%的收率获得硫酸盐26。最后，脱去26中的苄基以99%的收率生成了peyssonnoside A（1），它的所有表征数据（¹H和¹³C NMR、HRMS、[α]_D）都与分离天然产物的报道数据一致。至此，作者仅用15步就实现了对映体纯peyssonnoside A的首次全合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

除此之外，作者进一步完成了(-)-peyssonnosol的对映选择性全合成。首先，在Quinkert课题组报道的方法下（Tetrahedron Lett. 1992, 33 (24), 3469），烯酮11与异丙烯基锂经不对称的1,4-加成以85:15的er值得到所需的(+)-27，其接着转化为相应的甲硅烷基烯醇醚(+)-28。按照之前的合成策略，28进一步经 Mukaiyama迈克尔加成生成了产物(+)-29，其经Wilkinson催化氢化以85%的产率得到(+)-12。该产物接着按照之前的步骤可以转化为(-)-peyssonnosol（3）。关键中间体3经糖基化可顺利获得所需的非对映异构体24。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者经15步反应以21%的总收率简洁地实现了peyssonnoside A（1）的首例全合成。该合成路线的关键步骤包括：（1）经Robinson环化构建B环；（2）经高度非对映选择性的Simmons-Smith环丙烷化安装五取代的环丙烷C环；（3）利用高度非对映选择性的Mukaiyama水合作用在C(3)处引入羟基立体中心；（4）高效和β-选择性的Schmidt糖基化反应。

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