【有机】莱布尼兹催化研究所Matthias Beller课题组Angew：钯催化串联羰基化反应合成α,β-不饱和哌啶酮

导读：

近日，Matthias Beller课题组报道了一种新型钯催化炔丙醇、脂肪胺与CO的串联羰基化反应，从而合成一系列α,β-不饱和哌啶酮衍生物。值得注意的是，2-二苯基膦基吡啶配体的使用以及合适的反应条件对于催化底物中碳-碳三键的断裂至关重要。机理研究和控制实验表明，支链不饱和酸11是反应的关键中间体。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202108120），德国莱布尼兹催化研究所Matthias Beller和Ralf Jackstel为共同通讯作者。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文：

与构建碳-碳键的反应相比，涉及碳-碳键断裂的反应却很少被研究。在过去几十年中，在C-C和C=C的断裂方面虽已取得重大的进展，但对于C≡C断裂的研究却很少见，可能是由于其具有高的键解离能。除了炔烃复分解反应外（Scheme 1a），此类反应常需化学计量的特殊有机金属试剂、氧化剂等。目前仅有少数的催化方法涉及C≡C键断裂。

α,β-不饱和哌啶酮广泛存在于天然化合物、生物活性分子等中。例如，Piperlongumine可在体外/内选择性的杀死癌细胞，Oleraciamide D对SH-SY5Y细胞具有细胞毒性，aza-Goniothalamin可抑制Ehrlich肿瘤的生长（Scheme 1d）。此类化合物的合成方法主要涉及C-H氧化反应和分子内环化反应，但存在底物范围窄、需使用化学计量的氧化剂或添加剂等弊端（Scheme 1b）。在过去几十年中，过渡金属催化的羰基化反应在学术界和工业界得到了广泛的研究和应用。其中，氨基羰基化反应能够以原子经济的方式构建α,β-不饱和哌啶酮。然而，仅有少数文献报道过分子内的氨基羰基化反应，且存在底物范围窄和收率低的问题。在此，Matthias Beller课题组报道了一种新型钯催化炔醇和脂肪胺的串联羰基化反应，可直接合成一系列α,β-不饱和哌啶酮衍生物。该反应涉及炔醇断裂/重排环化的过程，具有步骤和原子经济性的特点（Scheme 1c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以1-乙炔基-1-环己醇1a与苄胺2a作为模型底物，对反应的条件进行了大量的筛选。筛选结果表明，当以Pd(dba)₂（0.2 mol%）为催化剂，L13（0.8 mol%）为配体，TfOH（10 mol%）为酸，HFIP（2.0 mL）为溶剂，底物在40 bar的CO中120 °C下反应20 h，可获得78%收率的产物3aa。

为了进一步了解反应机理，作者进行了相关的控制实验（Scheme 2）。首先，1-乙炔基环己烯9与2a在标准条件下反应时，未观察到3aa的形成，表明1a与9不处于平衡状态。在相同条件下，使用环己基乙炔10未能形成任何的羰基化产物，表明1a中羟基对于反应至关重要。其次，作者将反应过程中可能形成的中间体4-8分别与2a反应，均未能获得3aa，从而排除这些中间体的可能性（Scheme 2a）。同时，作者还对炔醇1a和苄胺2a之间反应的动力学过程进行了研究，发现其涉及环己烯丙烯酸中间体11以及副产物内酯5的形成（Scheme 2b）。以1a作为底物，在NH₄BF₄的存在下，可形成中间体11（高反应性的化合物，易发生低聚/聚合反应，不易分离）；再加入苄胺2a，可获得35%的收率产物3aa，这进一步证明了化合物11是反应的中间体（Scheme 2c）。此外，通过同位素标记实验表明，哌啶酮3aa中酰基源来自CO，而炔烃中的D原子最终位于氮原子邻位的碳原子上（Scheme 2d-2e）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述实验结果，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3）。首先，在酸性条件下Pd(0)配合物质子化形成阳离子氢化钯配合物B。其次，炔醇1a中的碳-碳三键与金属中心配位形成配合物C，其经Pd-H插入炔烃中，从而以区域选择性的方式（由配体控制）形成支链烯基-钯中间体D。随后，中间体D通过CO插入形成相应的酰基钯配合物E，其经羟基脱水和水解后，可形成环己烯基丙烯酸中间体11并再生氢化钯配合物B。在cycle I之后，通过Pd-H插入至化合物11的环烯键中，选择性地形成π-烯丙基-钯中间体F（与σ-钯配合物处于平衡状态）。紧接着，在受阻较少的位置进行区域选择性胺化形成氨基酸中间体H，再经环化形成不饱和β-内酰胺中间体I。由于四元环的环张力，易I发生异构化成中间体J。作者假设，可通过p-烯丙基钯中间体K，形成更稳定的扩环产物3aa。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Table 1）。首先，在对炔丙醇的底物扩展时发现，对于4位含有苯基和叔丁基的环己基取代底物，均可以良好的收率获得产物3ba（dr=3/1）和3ca（dr=2.4/1）。对于一系列碳环（五元、八元和十二元）取代的底物，反应可平稳进行，获得产物3da-3fa。对于含有杂原子的底物，需增加催化剂负载量（1 mol%）才能获得中等收率的产物3ga-3ia。对于含不同烷基和苄基的非环状炔醇底物，可顺利反应，获得产物3ja-3ma。底物1n在优化条件下得到混合羰基化产物3na（30%）和3n’a（45%）。α-烷基-芳基取代的炔醇底物也可顺利反应，获得产物3oa-3ra。其次，在对胺的底物扩展时发现，一系列不同取代的苄胺均可顺利反应，获得相应的产物3ab-3ai，收率为44-80%。伯烷基胺和位阻较大的胺均是合适的底物，获得产物3aj-3ao。杂芳基取代的胺也与体系兼容，获得产物3ap和3aq。对于含有羟基、甲氧基、烯烃等的烷基胺，可顺利转化为产物3ar-3aw。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：Matthias Beller课题组报道了一种新型钯催化炔丙醇、脂肪胺与CO的串联羰基化反应，该反应可在相对温和的条件下可实现C≡C键断裂过程。通过形成高反应性的不饱和β-内酰胺中间体，经C-C键的迁移可实现环张力的释放，从而使整个反应在热力学条件下稳定。此外，该反应无需分离中间体，即可快速、经济地合成各种α,β-不饱和哌啶酮。

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