【有机】Pd催化溴代芳烃和重氮化合物的螺环化反应构建1-氮杂螺环化合物

螺环化合物作为一类重要的结构单元，不仅可用于合成有机催化剂和手性配体，还广泛存在于生物活性分子中。其中，1-氮杂螺环作为一类重要的螺杂环化合物，是许多天然产物和药物活性分子的基本结构骨架（Figure 1A）。由于氮杂螺环的三维立体性和刚性，其作为某些基团的电子等排体能够调节分子的水溶性、亲脂性、优势构象与代谢稳定性等。此外，1-氮杂螺环化合物常常也被用为有机催化剂，用于催化不对称反应。近年来，化学家一直在寻求1-氮杂螺环化合物的高效合成方法，如通过高价碘介导或催化苯酚衍生物的氧化C-N键形成以及酸催化的氮杂-Piancatelli重排反应来构建氮杂螺环骨架。显而易见，这些方法存在底物局限、反应条件苛刻和副产物多等问题（Figure 1B）。因此，发展高效合成1-氮杂螺环化合物的方法一直是化学家的研究重点。

近日，早稻田大学的Junichiro Yamaguchi教授课题组报道了Pd催化溴代芳烃和重氮化合物的去芳构化反应，成功实现1-氮杂螺环化合物的高效合成（Figure 1C）。相关成果发表在相关成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.1c02627）。

（图片来源：ACS Catal.）

作者以2-溴呋喃衍生物（1A）与N-甲苯磺酰腙（2a）作为模型底物，对配体、碱和反应溶剂进行了筛选（Table 1）。首先，作者发现以PPh₃为配体和Cs₂CO₃为碱时，反应能以85%的分离产率、78:22的Z/E值得到氮杂螺环化合物3Aa。接着，在相同反应条件下，将配体换成给电子配体P(p-tolyl)₃和缺电子配体P(p-CF₃C₆H₄)₃时，作者发现反应能以75%-80%的产率得到产物3Aa。然后，作者继续对配体进行筛选，发现当PPh₃替换成DPEphos时，反应能以95%的产率得到目标产物，但替换成另一个双齿配体dppe或不加入配体时，反应几乎不发生（2%-5%）。最后，作者又尝试改变碱和溶剂，反应产率为0%-87%。经过筛选，作者确定了Pd₂(dba)₃为催化剂（2.5 mol％）、DPEphos或PPh₃（20 mol％）为配体、Cs₂CO₃为碱和DMF为溶剂的反应条件。

（图片来源：ACS Catal.）

紧接着，作者对反应机理提出假设（Scheme 1）。首先，溴代芳烃1对Pd(0)-配体复合物A进行氧化加成反应得到芳基-Pd复合物B，然后与Cs₂CO₃催化生成的重氮化合物发生络合得到Pd-卡宾物种C。接着，Pd-卡宾物种C中的芳香基发生迁移得到苄基-Pd中间体D。最后，碱催化D发生分子内C-N键形成得到目标产物3和Pd(0)-配体复合物A，以完成催化循环。

（图片来源：ACS Catal.）

在最优反应条件下，作者考察了溴代呋喃底物中苯胺的官能团兼容性（Scheme 2）。结果显示，苯环带有甲氧基和三氟甲氧基时，反应能以87%-90%的分离产率和良好的Z/E值得到目标产物（3Aa-3Ca）；而苯环带有Br取代基时，反应能以66%的产率得到产物3Da，说明C-Br键的氧化加成是选择性发生在溴代杂环上的。除酰胺之外，带有脲和氨基甲酸酯的溴代呋喃底物同样适用于该反应，能分别以74%和43%的产率得到目标产物（3Ea，3Fa）。同样地，反应能以94%的产率得到吗啉酮螺环产物3Ga。随后，作者又继续考察了N-甲苯磺酰腙底物的适用范围。结果表明，苯环带有甲基、甲氧基和卤素时，反应能以30%-95%的产率得到目标产物（3Ab-3Ag）。当用噻吩和呋喃环替换苯环时，作者发现反应能以优异的产率得到目标产物（3Ah，3Ai），但用烷基取代基和双苯环取代基时，反应仅以36%-63%的反应产率得到目标产物（3Aj-3Al）。

基于对呋喃环为核心骨架的研究，作者继续考察了溴代噻吩底物的官能团兼容性（Scheme 2）。结果显示，苯环带有甲基、甲氧基、三氟甲氧基和卤素时，反应能以50%-80%的分离产率和良好的Z/E值得到目标产物（3Ha-3Oa）。紧接着，作者又考察了N-甲苯磺酰腙底物的适用范围。结果表明，苯环带有甲基和甲氧基时，反应能分别以83%和69%的产率得到目标产物（3Hb-3He）。当用噻吩和呋喃环替换苯环时，作者发现反应同样能以优异的产率得到目标产物（3Hh，3Hi）。此外，该反应同样能够用于合成含有脲和异吲哚啉酮的复杂化合物（3Pa-3Qa）。

（图片来源：ACS Catal.）

基于对溴代呋喃和溴代噻吩化合物的研究，作者探讨了该反应是否适用于溴代萘环底物（Scheme 3A）。结果显示，反应能以93%的分离产率得到目标产物7，但由于萘环的高稳定性，反应时间需大大延长。紧接着，作者又尝试是否可以通过一锅法同时实现溴代和氮杂螺环化。以8为起始原料，经HBr/DMSO处理和催化环化，以67%的产率成功实现了氮杂螺环化合物的一锅法合成（Scheme 3B）。

（图片来源：ACS Catal.）

紧接着，作者对该反应的实用性进行了研究（Scheme 4）。首先，作者利用酸催化的氮杂-Piancatelli重排反应将氮杂螺环化合物转化成单一的非对映异构体产物——1-氮杂环戊烯酮，并对反应底物的适用范围进行了研究。结果表明，除带有间位甲苯（9Ac）、噻吩（9Ah）和环己基（9Ak）的底物外，其他反应能以67%-97%的反应产率得到一系列氮杂环戊烯酮产物（Scheme 4A）。然后，作者分别以化合物1A、1S和1T为起始原料，经一锅法以68%-81%的产率得到手性产物（9Aa、9Sa和9Ta）（Scheme 4B）。最后，作者以9为起始原料，其分别与烯丙基溴、CAN、甲基溴化镁和烯丙基三丁基锡反应，能够以优异的产率和高选择性得到手性产物（Scheme 4C）。实用性研究说明氮杂螺环化产物可以作为中间体来合成其他结构，进一步证明了该合成方法的实用价值。

（图片来源：ACS Catal.）

小结：早稻田大学的Junichiro Yamaguchi教授课题组报道了以Pd(0)为催化剂，通过溴代芳烃和重氮化合物的去芳构化反应成功实现1-氮杂螺环化合物的高效合成。该反应条件温和、官能团兼容性好及立体选择性高，且产物可通过反应衍生为其他常见的官能团，在药物化学和有机合成中具有实用性。

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