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【有机】Pd催化溴代芳烃和重氮化合物的螺环化反应构建1-氮杂螺环化合物

LGM CBG资讯 2022-06-22



螺环化合物作为一类重要的结构单元,不仅可用于合成有机催化剂和手性配体,还广泛存在于生物活性分子中。其中,1-氮杂螺环作为一类重要的螺杂环化合物,是许多天然产物和药物活性分子的基本结构骨架(Figure 1A)。由于氮杂螺环的三维立体性和刚性,其作为某些基团的电子等排体能够调节分子的水溶性、亲脂性、优势构象与代谢稳定性等。此外,1-氮杂螺环化合物常常也被用为有机催化剂,用于催化不对称反应。近年来,化学家一直在寻求1-氮杂螺环化合物的高效合成方法,如通过高价碘介导或催化苯酚衍生物的氧化C-N键形成以及酸催化的氮杂-Piancatelli重排反应来构建氮杂螺环骨架。显而易见,这些方法存在底物局限、反应条件苛刻和副产物多等问题(Figure 1B)。因此,发展高效合成1-氮杂螺环化合物的方法一直是化学家的研究重点。

 

近日,早稻田大学的Junichiro Yamaguchi教授课题组报道了Pd催化溴代芳烃和重氮化合物的去芳构化反应,成功实现1-氮杂螺环化合物的高效合成(Figure 1C)。相关成果发表在相关成果发表在ACS Catal.上(DOI: 10.1021/acscatal.1c02627)。

 


(图片来源:ACS Catal.

 

作者以2-溴呋喃衍生物(1A)与N-甲苯磺酰腙(2a)作为模型底物,对配体、碱和反应溶剂进行了筛选(Table 1)。首先,作者发现以PPh3为配体和Cs2CO3为碱时,反应能以85%的分离产率、78:22的Z/E值得到氮杂螺环化合物3Aa。接着,在相同反应条件下,将配体换成给电子配体P(p-tolyl)3和缺电子配体P(p-CF3C6H4)3时,作者发现反应能以75%-80%的产率得到产物3Aa。然后,作者继续对配体进行筛选,发现当PPh3替换成DPEphos时,反应能以95%的产率得到目标产物,但替换成另一个双齿配体dppe或不加入配体时,反应几乎不发生(2%-5%)。最后,作者又尝试改变碱和溶剂,反应产率为0%-87%。经过筛选,作者确定了Pd2(dba)3为催化剂(2.5 mol%)、DPEphos或PPh3(20 mol%)为配体、Cs2CO3为碱和DMF为溶剂的反应条件。

 


(图片来源:ACS Catal.



 

紧接着,作者对反应机理提出假设(Scheme 1)。首先,溴代芳烃1对Pd(0)-配体复合物A进行氧化加成反应得到芳基-Pd复合物B,然后与Cs2CO3催化生成的重氮化合物发生络合得到Pd-卡宾物种C。接着,Pd-卡宾物种C中的芳香基发生迁移得到苄基-Pd中间体D。最后,碱催化D发生分子内C-N键形成得到目标产物3和Pd(0)-配体复合物A,以完成催化循环。

 


(图片来源:ACS Catal.

 

在最优反应条件下,作者考察了溴代呋喃底物中苯胺的官能团兼容性(Scheme 2)。结果显示,苯环带有甲氧基和三氟甲氧基时,反应能以87%-90%的分离产率和良好的Z/E值得到目标产物(3Aa-3Ca);而苯环带有Br取代基时,反应能以66%的产率得到产物3Da,说明C-Br键的氧化加成是选择性发生在溴代杂环上的。除酰胺之外,带有脲和氨基甲酸酯的溴代呋喃底物同样适用于该反应,能分别以74%和43%的产率得到目标产物(3Ea3Fa)。同样地,反应能以94%的产率得到吗啉酮螺环产物3Ga。随后,作者又继续考察了N-甲苯磺酰腙底物的适用范围。结果表明,苯环带有甲基、甲氧基和卤素时,反应能以30%-95%的产率得到目标产物(3Ab-3Ag)。当用噻吩和呋喃环替换苯环时,作者发现反应能以优异的产率得到目标产物(3Ah3Ai),但用烷基取代基和双苯环取代基时,反应仅以36%-63%的反应产率得到目标产物(3Aj-3Al)。

 

基于对呋喃环为核心骨架的研究,作者继续考察了溴代噻吩底物的官能团兼容性(Scheme 2)。结果显示,苯环带有甲基、甲氧基、三氟甲氧基和卤素时,反应能以50%-80%的分离产率和良好的Z/E值得到目标产物(3Ha-3Oa)。紧接着,作者又考察了N-甲苯磺酰腙底物的适用范围。结果表明,苯环带有甲基和甲氧基时,反应能分别以83%和69%的产率得到目标产物(3Hb-3He)。当用噻吩和呋喃环替换苯环时,作者发现反应同样能以优异的产率得到目标产物(3Hh3Hi)。此外,该反应同样能够用于合成含有脲和异吲哚啉酮的复杂化合物(3Pa-3Qa)。

 


(图片来源:ACS Catal.

 

基于对溴代呋喃和溴代噻吩化合物的研究,作者探讨了该反应是否适用于溴代萘环底物(Scheme 3A)。结果显示,反应能以93%的分离产率得到目标产物7,但由于萘环的高稳定性,反应时间需大大延长。紧接着,作者又尝试是否可以通过一锅法同时实现溴代和氮杂螺环化。以8为起始原料,经HBr/DMSO处理和催化环化,以67%的产率成功实现了氮杂螺环化合物的一锅法合成(Scheme 3B)。

 


(图片来源:ACS Catal.

 

紧接着,作者对该反应的实用性进行了研究(Scheme 4)。首先,作者利用酸催化的氮杂-Piancatelli重排反应将氮杂螺环化合物转化成单一的非对映异构体产物——1-氮杂环戊烯酮,并对反应底物的适用范围进行了研究。结果表明,除带有间位甲苯(9Ac)、噻吩(9Ah)和环己基(9Ak)的底物外,其他反应能以67%-97%的反应产率得到一系列氮杂环戊烯酮产物(Scheme 4A)。然后,作者分别以化合物1A1S1T为起始原料,经一锅法以68%-81%的产率得到手性产物(9Aa9Sa9Ta)(Scheme 4B)。最后,作者以9为起始原料,其分别与烯丙基溴、CAN、甲基溴化镁和烯丙基三丁基锡反应,能够以优异的产率和高选择性得到手性产物(Scheme 4C)。实用性研究说明氮杂螺环化产物可以作为中间体来合成其他结构,进一步证明了该合成方法的实用价值。

 


(图片来源:ACS Catal.

 

小结:早稻田大学的Junichiro Yamaguchi教授课题组报道了以Pd(0)为催化剂,通过溴代芳烃和重氮化合物的去芳构化反应成功实现1-氮杂螺环化合物的高效合成。该反应条件温和、官能团兼容性好及立体选择性高,且产物可通过反应衍生为其他常见的官能团,在药物化学和有机合成中具有实用性。


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