【人物与科研】常州大学史一安教授课题组Org. Lett.: 在钯催化下α-溴代苯乙烯衍生物和二叔丁基二氮丙啶酮合成吲哚的方法

导语

吲哚化合物作为一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于各种生物活性分子、天然产物、医药、农药和材料中。发展新的合成方法一直是有机化学领域探索的热点之一，其中金属催化的C-H胺化反应作为一种简洁高效的合成途径吸引了众多化学家的关注。近日，常州大学史一安教授课题组报道了一种高效的钯催化的以α-溴代苯乙烯衍生物和二叔丁基二氮丙啶酮为原料合成吲哚衍生物的方法。该方法可应用于合成具有生物活性吲哚衍生物。相关成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02757）。

史一安教授课题组简介

课题组合照：王建军（左）、孙小凤（中）、胡大国（右）

史一安团队所在的常州大学自然与有机合成研究院位于美丽宜居城市常州，具有齐全的研究设备和条件，致力于自然和谐、新型有特色的有机化学体系的研究。主要研究方向包括：新反应、新催化体系的发展、有机反应的基础理论研究和功能有机分子的合成与应用。

前沿科研成果

在钯催化下α-溴代苯乙烯衍生物和二叔丁基二氮丙啶酮合成吲哚的方法

Table 1.  Studies on the Reaction Conditions

（图片来源：Org. Lett.）

首先，作者以溴乙烯8a和二叔丁基二氮丙啶酮5作为底物对Pd、配体、温度、反应时间、溶剂、碱等反应条件进行筛选，在氩气的保护下，以72%的分离产率得到了吲哚10a。

接下来，作者对该反应的底物适用范围进行了探究，并证明该反应对多种官能团具普适性并以较优的产率制的一系列吲哚衍生物。

Scheme 3.  Substrate Scope^a

（图片来源：Org. Lett.）

值得一提的是，该反应具有较好的区域选择性，从而以较好的产率生成了一系列5-取代的吲哚10k-q；同时该反应可以扩展到邻位取代的溴化物8r和8s，吲哚10r和10s分别为76%和55%。同时可以将各种基团引入到另一个苯环上，分别以61-79%的产率得到相应的2-芳基取代的吲哚10t-y。

Scheme 4.  Reactions of Indole 10a with Acids

（图片来源：Org. Lett.）

之后，作者以吲哚10a为例，可以于乙腈中，用1 M HCl水溶液除去叔丁基，以98%的产率得到吲哚11。有趣的是，当10a用六氟异丙醇（HFIP）作为溶剂，与CF₃CO₂H（TFA）反应时，叔丁基会迁移到吲哚-3位，以72%的产率生成吲哚12。

Scheme 5.  Synthesis of Bioactive Indoles

（图片来源：Org. Lett.）

最后，作者对该方法在合成具有生物活性吲哚化合物中的应用进行了初步探索。通过去除吲哚10n的叔丁基，可以98%的产率获得NorA酶抑制剂1。同样，吲哚10aa经简单的甲酰化和脱保护转化生成微管蛋白抑制剂2。在另一个例子中，β淀粉样蛋白分泌抑制剂3很容易从吲哚10t出发，通过简单的脱保护、与3-碘苯甲酸甲酯偶联和酯水解反应得到。

总结：

2-芳基吲哚骨架广泛存在于药物和天然产物中。因此，高效地构建2-芳基吲哚骨架极其必要。史一安教授课题组通过以α-溴代苯乙烯衍生物作为底物，在金属钯的催化下，经C-H活化形成环钯中间体，随后被二叔丁基二氮丙啶酮捕捉生成四价钯中间体，经还原消除等反应生成2-芳基吲哚及其衍生物。该反应中所用的α-溴代苯乙烯衍生物可通过易得的苯甲醛及其衍生物作为起始原料，经过2步反应快速合成。

综上，作者报道的吲哚合成方法操作简单、底物范围广、官能团兼容性强，为合成具有生物活性的吲哚衍生物提供了一条高效简洁的途径。

该工作成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02757）上，第一作者为王建军讲师，通讯作者为史一安教授。

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