【人物与科研】常州大学史一安教授课题组Org. Lett.：串联亲核氨基钯化和卡宾插入合成茚并[1,2-b]吲哚

导语

吲哚衍生物广泛存在于自然界中，许多具有重要生理和药理活性的天然产物——特别是含吲哚结构的生物碱，因其特有的抗细菌、抗真菌、消炎及抗肿瘤活性而受到了学界的广泛关注，因而通过有机合成方法获得具有类似结构的吲哚衍生物也成为研究热点。

茚并[1,2-b]吲哚类化合物具有独特的生物活性和电子特性，可作为人类蛋白激酶CK2抑制剂的药理学模型开发和数据库挖掘、基于茚并[1,2-b]吲哚供体的无金属推挽型有机染料QX19-21——可用于染料敏化太阳能电池（DSSC）。近日，常州大学史一安教授课题组在合成茚并[1,2-b]吲哚取得了重要进展，通过一种高效的串联亲核氨基钯化与卡宾插入合成茚并[1,2-b]吲哚，其产率高达99%。相关成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02512）。

史一安教授课题组简介

课题组合影（从左到右）：梁玲丽、鲁梅、Sudarshan Debnath

史一安团队所在的常州大学自然与合成有机合成研究院位于美丽宜居城市常州，具有齐全的研究设备和条件，致力于自然和谐、新型有特色的有机化学体系的研究。主要研究方向包括：新反应、新催化体系的发展，有机反应的基础理论研究和功能有机分子的合成与应用。

前沿科研成果

串联亲核氨基钯化和卡宾插入合成茚并[1,2-b]吲哚

（图片来源：Org. Lett.）

重氮化合物是一类多功能化合物，可以进行多种有机转化。当重氮化合物与芳基或烷基卤化钯（RPdX）反应时，相应的卡宾可以插入C−Pd键，生成一个碳延长的Pd(II)可以进行进一步转化。最近，已经表明重氮化合物可以有效地拦截由C−H活化产生的钯(II)循环，通过钯卡宾的形成、迁移插入和还原消除形成相应的碳环。

此前，该报道了由2-炔基苯胺1产生的吲哚稠合钯(II)环5，通过亲核氨基钯化，可以与二叔丁基氮丙啶酮2进行双胺化，形成吲哚[1,2-b]吲哚3（Scheme 1）。

Table 1. Studies on Reaction Conditions^a

Entry	Pd-cat.	Ligand	Yield(%)b
1	Pd(PPh3)4	-	16
2	Pd(OAc)2	PPh3	11
3	Pd(TFA)2	PPh3	35
4	Pd2(dba)3	PPh3	12
5	PdBr2	PPh3	20
6	PdCl2	PPh3	21
7	Pd(acac)2	PPh3	5
8	Pd(NO3)2	PPh3	20
9	Pd(dppf)Cl2	PPh3	57
10	Pd(TFA)2	dppf	72
11	Pd(TFA)2	dppe	13
12	Pd(TFA)2	dppb	17
13	Pd(TFA)2	dppp	16
14	Pd(TFA)2	BINAP	35
15	Pd(TFA)2	L1	90(87)c
16	Pd(TFA)2	L2	73
17	Pd(TFA)2	P(p-CF3Ph)3	48
18	Pd(TFA)2	P(p-ClPh)3	26
19	Pd(TFA)2	P(p-MePh)3	25
20d	Pd(TFA)2	L1	80
21e	Pd(TFA)2	L1	79
22f	Pd(TFA)2	L1	63
23g	Pd(TFA)2	L1	72
24h	Pd(TFA)2	L1	63
25i	Pd(TFA)2	L1	53
26j	Pd(TFA)2	L1	67
27k	Pd(TFA)2	L1	16
28l	Pd(TFA)2	L1	15
29m	Pd(TFA)2	L1	60

（图片来源：Org. Lett.）

作者首先对溴化物1a和α-重氮酯6a的反应条件进行筛选。如Table 1所示，主要筛选了不同的钯催化剂、配体、溶剂、碱、反应时间以及反应温度。首先尝试用Pd(PPh₃)₄（10 mol %）和K₂CO₃（2当量）的CH₃CN中，在90 °C下用反应 2小时，生成预期产物茚并[1,2-b]吲哚7a，其核磁产率为16%（Entry 1）。

在此结果的基础上，研究了以PPh₃作为配体的各种钯催化剂（Entry 2-8）。在这些钯催化剂中，Pd(TFA)₂的产率最高35%。同时作者发现已经包含dppf配体的催化剂Pd(dppf)Cl₂获得了更高的产率57%（Entry 9）。

在确定以Pd(TFA)₂作为最优催化剂前提下，研究了各种配体（Entry 10-19）。发现使用配体L1（dppf的类似物）时，产物茚并[1,2-b]吲哚7a 的产率为90%，分离产率为87%（Entry 15），因此作者确定L1为反应的最优配体。

在对反应时间进行筛选时，作者发现较短（1小时）或较长（6小时）的反应时间获得较低的产率（Entry 20-21）。较低（80 °C）或较高（110 °C）的反应温度也会降低产率（Entry 22-23）。PhCH₃、DMF和THF 等溶剂的产率也体现了较低的产率（Entry 24-26）。同时还发现Cs₂CO₃、Na₂CO₃和KOAc 等其他碱对反应的效果也较差（Entry 27-29）。

Table 2. Substrate Scope

（图片来源：Org. Lett.）

确定了最优的反应条件之后，作者对反应的底物适用范围进行了探究。如Table 2所示，反应过程可以扩展到各种取代的溴化物和碘化物与重氮化合物6a，得到各种取代的茚并[1,2-b]吲哚，产率50-99%（7b-q）。发现芳基上不同位置的OMe、Me、Ph、Cl、F、CF₃和CN取代基，均有良好的适用性。其中给电子基团有利于反应（例如，7b vs 7a vs 7c；7i vs 7f vs 7g；7o vs 7q）。该反应对于含有二乙胺基团的底物也是具有很高的兼容性，以 96% 的产率得到产物7r。该反应过程也适用于苯环上具有不同取代基的重氮化合物，以70-88 %的产率得到相应的茚-[1,2-b]吲哚7s-7v。当使用内酯重氮化合物时，产物7w的分离率为41%。同时当反应以克级规模进行时，茚并[1,2-b]吲哚7a的产率为 85%（Table 2）。

Scheme 3. Synthetic Transformations of 7a

（图片来源：Org. Lett.）

当产物茚并[1,2-b] 7a在MeOH/H₂O（1:1）中在80 °C下用LiOH处理时，所得茚并[1,2-b]吲哚的羧基很容易去除，以99%的产率得到化合物8。通过钯催化与2-溴萘以及碱促进与烯丙基溴的亲核取代反应的交叉偶联进一步转化化合物，生成含有季碳中心的茚并[1,2-b]吲哚9或10，产率分别为67%和64%。茚并[1,2-b]吲哚化合物可通过一系列的转换合成其衍生物，高度共轭的双茚并[1,2-b]吲哚也可通过该反应方法合成（Scheme 3）。

Scheme 4. Plausible mechanistic pathways

（图片来源：Org. Lett.）

作者对反应机理进行了探究：以2-((2-卤苯基)乙炔基)-N、N-二甲基苯胺类衍生物作为底物，在金属钯的催化下形成吲哚稠合环钯(II)，随后与重氮化合物反应形成茚并[1,2-b]吲哚化合物（Scheme 4）。

总结：

综上，作者以2-((2-卤苯基)乙炔基)-N、N-二甲基苯胺类衍生物为底物，通过卡宾插入的串联亲核反应实现了一步合成茚并[1,2-b]吲哚化合物，该方法简单高效且产率较高，为吲哚衍生物的合成提供了一种新颖的思路。

该工作成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02512）上，第一作者为Sudarshan Debnath助理研究员，通讯作者为史一安教授。

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