【人物与科研】河南农业大学Org. Chem. Front.封面：铜/金催化炔烃的区域选择性氧化构建氮杂环骨架
导语
氮杂环化合物广泛存在于药物分子、天然产物和其它重要的生物活性分子中。其中，吡咯环结构是最常见的一类含氮杂环骨架，因此，众多有机化学工作者一直对其合成有着非常浓厚的兴趣。近年来，利用廉价易得的炔烃做为原料，氮氧化合物做为氧化剂，在过渡金属催化下，通过炔烃的氧化，可以高效地构建吡咯环类化合物，该策略中涉及到一类非常重要的卡宾中间体——α羰基金属卡宾中间体。近年来，Zhang、Hashmi、Liu、Tang、张俊良和叶龙武等在炔烃的氧化领域报道了一系列非常重要的研究进展。然而，上述方法中所使用的催化剂还主要局限于贵金属催化剂——金复合物、铑复合物（图1a）。近日，河南农业大学申文波课题组设计了一种廉价金属铜催化的基于非极化炔烃氧化引发的串联功能化策略，相关研究成果发表在Org. Chem. Front.封面（DOI: 10.1039/d1qo00912e）。
申文波教授简介
申文波，河南农业大学校聘教授。2018年于厦门大学化学化工学院取得博士学位，2019年5月起就职于河南农业大学理学院。申文波教授研究领域为过渡金属催化的基于不饱和键的串联环化反应研究。迄今在相关领域发表多篇高水平SCI论文，包括以第一作者或通讯作者发表于Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.和Org. Chem. Front.等。
茹广欣教授简介
茹广欣，河南农业大学林学院教授。1985年7月起就职于河南农业大学林学院。茹广欣教授研究领域为林木中化学成分及其活性研究。迄今在相关领域发表多篇高水平SCI论文，获国家科技进步二等奖1项、河南省科技进步二等奖4项、河南省科技进步三等奖1项。
前沿科研成果
铜/金催化炔烃的区域选择性氧化构建氮杂环骨架
河南农业大学申文波课题组一直致力于廉价金属催化的基于不饱和键的串联环化反应研究。在前期工作的基础上（代表性例子：Org. Lett., 2020, 22, 6799, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02317；Org. Lett., 2021, 23, 1285, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04268），作者设计了一种廉价金属铜催化的基于非极化炔烃氧化引发的串联功能化策略。如图1b所示，利用炔酰胺取代的炔烃为底物，氮氧化合物做为氧化剂，通过引入酰胺导向基团，在铜催化剂作用下，氧化剂可以优先选择性地捕获非极化的炔烃，形成α-羰基铜卡宾中间体。而利用先前常用的金复合物做催化剂，氧化剂则会优先选择性地捕获胺化的炔烃，形成α-羰基金卡宾中间体，产生该区域选择性的原因主要是铜催化剂的多配位和金催化剂的线性配位不同所造成。
图1. 前期工作与铜催化炔烃氧化引发的串联官能化设想
（来源：Org. Chem. Front.）
基于上述构象，作者发展了一种基于铜催化的炔烃氧化引发的串联环化反应，高效地合成了系列吡咯环类化合物。该方法具有底物适用范围广、官能团兼容性好、易操作等优点（图2）。此外，利用不含导向基团的炔酰胺取代的炔烃为底物，氮氧化合物做为氧化剂，在金催化剂作用下，则方便快捷地构建了系列三环类化合物（图3）。
图2. 铜催化的底物拓展
（来源：Org. Chem. Front.）
图3. 金催化的底物拓展
（来源：Org. Chem. Front.）
为了探究反应中产生区域选择性的原因，作者进行了系列控制实验。对于铜催化下的反应，若将酰胺导向基团移至间位、或将酰胺导向基团改为酯基导向基团、或将酰胺导向基团去掉，则均不能形相应的目标产物，而得到与之前类似的酰胺类化合物。该控制实验说明了酰胺导向基团的关键作用（图4）。对于金催化下的反应，若在末端苯基邻位一侧增加一个甲基，则在形成金卡宾中间体后，发生苄基C(sp3)-H键的插入得到三环类化合物5pa。若在末端苯基邻位两侧各增加一个甲基，同时将末端甲基改为苯丙基，则形成的金卡宾中间体被邻位未取代的苯基捕获，得到三环类化合物5qa。这进一步证实该反应过程中很可能涉及到了金卡宾中间体（图5）。
图4. 铜催化下的实验探究
（来源：Org. Chem. Front.）
图5. 金催化下的实验探究
（来源：Org. Chem. Front.）
结合上述实验探究，作者提出了可能的反应机理：在铜催化剂作用下，由于底物中酰胺导向基团的作用，非极化的炔烃被活化形成中间体A1，随后氧化剂选择性地捕获铜活化的炔烃，形成α羰基铜卡宾中间体B1，之后依次发生分子内的加成、[1,4]-氢迁移和质子去金属化形成吡咯化合物3a。在金催化剂作用下，由于氮的给电子作用，则胺化的炔烃首先被活化形成中间体A2，随后被氧化剂捕获形成α羰基金卡宾中间体B2，之后依次通过分子内的加成和质子转移形成三环化合物5a（图6）。
图6. 反应机理
（来源：Org. Chem. Front.）
申文波教授团队和茹广欣教授团队报道了基于廉价金属铜催化的炔烃氧化引发的串联环化反应，在导向基团的作用下，非极化的炔烃可以优先选择性地被活化，通过α-羰基铜卡宾中间体，构建系列多取代吡咯环化合物。此外，利用不含导向基团的炔酰胺取代的炔烃为底物，在金催化剂作用下，则可以高效地合成系列三环类化合物。该反应不仅底物范围广、官能团兼容性好、易操作，而且为过渡金属催化炔烃氧化构建α-羰基金属卡宾中间体提供了新的策略。相关研究结果近期发表在Org. Chem. Front.期刊上，并被选为封面文章。青岛农业大学的吴晶晶老师对该工作的机理部分提供了宝贵的建议。该研究工作得到了国家自然科学基金委、河南农业大学高层次人才基金的大力支持。
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