【人物与科研】厦门大学黄培强教授课题组：三氟甲磺酸酐介导的7-烯酰胺环化反应——并八元碳环烯亚胺/烯酮的仿生构建

导语

环化反应（关环反应）是构环的常用方法之一。从Baldwin环化规则可见，传统的环化反应往往只适用于构建3-7元环。由于构环过程中逐渐增加的熵效应、以及环中跨环张力、扭曲张力的作用，中环（8-11元环）的构建一直是合成化学的难点。官能化的八元碳环结构单元存在于许多具有重要生理活性的天然产物和药物分子中（图1）,如著名的抗癌药物紫杉醇和短截北风菌素（Pleuromutilin）。后者是一种强效的细菌50S核糖体抑制剂，从中已经和正在开发多种药物，包括FDA批准的抗生素瑞他莫林。近日，厦门大学黄培强教授课题组通过三氟甲磺酸酐（Tf₂O）介导的N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯酰胺环化反应实现了并八元环烯亚胺/烯酮的仿生构建，相关成果在线发表于J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.1c02098）。

图1. 若干含八元碳环结构的药物和天然产物

（来源：J. Org. Chem.）

黄培强教授课题组简介

课题组合影：前排左一为黄培强，右一为叶剑良，最后一排右一为洪亚城

本文作者喻思佳

课题组主要从事有机合成研究，包括有机合成方法学，天然产物及药物的不对称合成。近年来，课题组致力于酰胺直接转化化学，是这一研究领域的主要贡献者和重要推动者。采用三氟甲磺酸酐活化、金属Ir催化还原，Ir-Cu双金属催化，Ir和有机小分子不对称催化官能化等策略实现了酰胺的活化、化学选择性脱氧转化及不对称官能化，极大地提高了合成的步骤经济性/原子经济性。已发展多个具有合成应用价值的酰胺直接转化方法，并被多个国际知名课题组所采用。

黄培强教授简介

黄培强，厦门大学化学化工学院教授，博士生导师。英国皇家化学会会士（2006）。1996年国家杰出青年科学基金获得者。现为Organic Chemistry Frontiers副主编；European Journal of Organic Chemistry国际顾问编委会委员；Science China-Chem., Chinese Chem. Lett., Chinese J. Chem.,《化学学报》,《有机化学》等学术刊物编委。已发表学术论文260余篇；主编和共同主《有机合成》（高等教育出版社，2004），《有机人名反应、试剂与规则》（第一版，2008；第二版，化学工业出版社，2019），Efficiency in Natural Product Total Synthesis、Wiley（2018）。

前沿科研成果

三氟甲磺酸酐介导的7-烯酰胺环化反应——并八元环烯亚胺/烯酮的仿生构建

近三十年来八元碳环的构建受到有机合成工作者的广泛关注。已发展了许多非直接环化的构环方法，如烯烃复分解关环反应（RCM），金属催化环加成反应，扩环反应和自由基环化，裂解反应，跨环反应等。但通过直接环化反应构建八元碳环很少见到报道，仍是具有挑战性的课题。即便是生物合成，上述天然产物的生物合成大多采用间接方式形成八元碳环。一个罕见的例子是(+)-短截北风菌素(pleuromutilin)，其生物合成中八元碳环结构单元可能是通过直接环化反应构建的（图2）。

图2. (+)-短截北风菌素生物合成中通过直接环化构建八元碳环结构

（来源：J. Org. Chem.）

黄培强教授课题组多年来致力于酰胺直接转化（Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3037; Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8314; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 11354; Acta Chim. Sinica 2018, 76, 357; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 8827）和仿生合成（Chem. Rec. 2019, 19, 523，Synlett 2020, 31,1681）方面的研究，已成功设计和发展了非活化烯烃和高活性的N-2,6-二甲基苯基腈鎓中间体A的分子间、分子内偶联方法（图3：Sci. Rep. 2016, 6: 28801；Chin. J. Chem. 2019, 37, 315；Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10352；Org. Lett. 2019, 21, 1681）。在前期工作基础上，及受(+)-短截北风菌素生物合成过程的启发，黄培强教授课题组设想N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯酰胺2在温和条件下和三氟甲磺酸酐（Tf₂O）作用形成碳正离子中间体[N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯腈鎓B]后进行分子内环化反应构建八元碳环（图4）。

图3.黄培强课题组此前发展的N-2,6-二甲基苯基仲酰胺的“一瓶”还原烯基化反应

（来源：Sci. Rep. 2016, 6: 28801）

图4. 由N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯酰胺的直接环化反应仿生构建八元碳环

（来源：J. Org. Chem.）

苯并双环底物N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯酰胺2a-2f，在三氟甲磺酸酐（Tf₂O）作用下高产率得到的β,γ-不饱和6/6/8并三环亚胺或α,β-不饱和6/5/8并三环亚胺（图5）。反应可拓展至克级规模。较为复杂的甾体酰胺2g在此条件下也能顺利地形成八元环。另外，7-烯酰胺2a-2f可进行环化-水解“一瓶”反应直接转化为相应的α,β-不饱和环酮4a-4f（图6）。

图5. 7-烯酰胺直接转化形成八元碳环烯亚胺
（来源：J. Org. Chem.）
图6. 7-烯酰胺直接转化形成八元碳环烯酮（来源：J. Org. Chem.）作者对该关环过程提出了可能的机理，合理解释了α,β-不饱和亚胺3，β,γ-不饱和亚胺3′，联环产物5及四环产物7的形成机制。为了验证所提出的反应机理，作者还合成了6-烯酰胺（6-亚环烷基己酰胺）8，在三氟甲磺酸酐（Tf₂O）作用下高产率得到相应的联环产物5（图7）。证实了联环产物5生成过程中可能经历了环内-环外双键迁移过程。

图7. 机理研究：6-烯酰胺的合成及直接环化反应（来源：J. Org. Chem.）综上所述，该项工作通过三氟甲磺酸酐（Tf₂O）介导的N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯酰胺的直接环化反应构建了β,γ-不饱和6/6/8并三环亚胺、α,β-不饱和6/5/8并三环亚胺和α,β-不饱和5/8并双环亚胺等官能化的并八元碳环。这主要是利用N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯酰胺现场生成的高活性N-(2,6-二甲基苯基)-7-烯腈鎓中间体的分子内环化反应。这可能是以非活化烯烃作为亲核试剂、无金属参与的烯酰胺直接环化反应构建八元碳环的首次报道。7-烯酰胺也可进行环化-水解“一瓶”反应直接转化为相应的α,β-不饱和环酮。作者也发现在相同条件下从6-亚环烷基己酰胺出发可以高产率地合成β,γ-不饱和联环亚胺/酮。
上述研究工作是在厦门大学叶剑良副教授和黄培强教授指导下，由硕士研究生喻思佳、洪亚城同学完成。该研究工作得到了国家重点研发计划（2017YFA0207302）和国家自然科学基金重点项目（21931010）的资助。

作者以此文纪念在环化反应和仿生合成理论方面做出卓越贡献的Jack E. Baldwin教授。

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